肠道微生物群及其衍生物与心力衰竭关系的研究进展

王 璐 孙玉芹

（1、北华大学临床医学院，吉林 吉林 132013；2、北华大学附属医院，吉林 吉林 132011）

心力衰竭（HF）被定义为“由心室充盈的任何结构或功能损伤或射血导致的复杂临床综合征”，主要表现为心脏的舒张和收缩功能障碍。据文献表明[1]，其发生原因多种多样，常包括以下几个方面：交感神经兴奋性增加、心室舒张功能不全、心肌凋亡、细胞炎症因子过度表达以及心肌重塑和心肌损害等。其中心肌重塑是心衰发生及发展的病理基础。据流行病学调查显示，我国心力衰竭患者发病率较高，且随年龄增长逐年攀升，尽管我国针对于心衰的治疗方法不断创新，但仍有大部分患者会进入到疾病的终末期[2-3]。因此，心力衰竭患者仍有许多未得到满足的需求，特别是探寻发病机制及诊断，有助于进一步完善治疗及预后。

1 肠道微生物群的特点及作用

数以万亿计的微生物居住在人类的肠道中，形成了一个复杂的生态群落，组成了肠道微生物群。其组成是局域个体性的，在个体的一生中进化，容易受到外源性和内源性修饰的影响。通过集体代谢活动和宿主的相互作用，影响正常的生理机能和对疾病的易感性。微生物群密切参与了正常宿主生理的许多方面，从营养状况到行为和应激反应。大多数肠道微生物要么是无害，要么对宿主有益。可以防止肠道病原体，从我们的饮食中提取营养物质和能量，并有助于正常的免疫功能[4]。若肠道微生物群和宿主之间正常平衡的破坏，则会引起一系列疾病的发生。例如，炎症性肠病患者的肠道微生物组成不同于健康对照组的受试者，这可能导致了肠道炎症[5-7]。反之亦然，炎症性肠病患者的遗传易感因素可能影响微生物群落组成，可能在促炎症方向。且肠道微生物群不仅对肠道炎症很重要，对全身炎症及代谢性疾病均很重要。如肠道菌群失调与肥胖之间相互作用，可形成恶性循环[8]。对于糖尿病患者可通过干扰炎症和代谢途径在动脉粥样硬化中发挥作用，诱发胰岛素抵抗[9]。同时，它的炎症及代谢途径也被认为与心血管疾病的发生发展及病理生理相关[10-14]。目前对于微生物群发挥其有益或有害影响的机制尚不明确，但对其进一步的研究有助于加深我们对它们在健康和疾病中作用的认识，以便定制现有和未来的治疗和预防模式。

2 肠道微生物群与心力衰竭

肠道微生物群与心力衰竭的关系已经被讨论了多年，特别是对于心力衰竭中炎症反应的参与。有证据表明，肠道微生物群的不平衡可能通过免疫和代谢系统等多种机制的改变导致机体病理生理状态改变[15，16]。Cui[17]等人研究表明，心力衰竭患者肠道微生物群的组成与对照组明显不同，但在不同病因的心力衰竭亚组之间其组成则相当相似。一些肠道微生物产物，如脂多糖（LPS），其为革兰氏阴性菌细胞壁的组成成分，当机体损伤时，LPS 激活单核和巨噬细胞释放炎症因子[18，19]，研究表明[20]，心衰患者血清中的免疫球蛋白A-抗脂多糖浓度较对照组明显升高，说明免疫反应参与了心衰的发生发展。肿瘤坏死因子与心衰严重程度息息相关[21]，可通过多种途径抑制心功能，包括线粒体活性降低、钙稳态改变和心肌细胞中肾上腺素能信号通路受损。其他炎性细胞因子如白细胞介素 1（IL-1）和白细胞介素 6（IL-6），也会促进心肌功能障碍[22]。

3 肠道菌群衍生物与心力衰竭

胆碱、卵磷脂和肉碱在肠道微生物群代谢产生三甲胺（TMA），并进一步代谢为一种致使动脉粥样硬化的物种-氧化三甲胺（TMAO）。人类通过微生物依赖机制摄入左旋肉碱后比纯素食者或素食者产生更多的TMAO。有学者证实[23]，TMAO 高水平与心血管疾病风险和死亡率的增加相关。2017年《美国心脏协会杂志》上的文章称，TMAO 升高的患者发生主要不良心血管事件和各种原因死亡的风险增加了60%以上，且TMAO 在心力衰竭患者的血液循环中明显升高，并预示着整体预后较差。研究表明[24]，肠道菌群的主要代谢物包括TMAO 和短链脂肪酸，即使在调整了传统的危险因素后，TMAO 与心血管风险预测仍呈正相关。TMAO 主要通过以下几个方面参与心力衰竭的病理机制：（1）介导炎症反应；（2）通过信号通路加重心肌肥厚，参与T 小管重塑干扰心肌收缩；（3）间接加重心衰。实验证实[25]，向小鼠喂食TMAO 后，小鼠的肺水肿和心脏增大明显增加，进一步明确了上述观点。

4 调节肠道菌群在心力衰竭治疗中的作用

现已证实，肠道微生物群失调与心衰的发生息息相关，因此，改善失调的肠道菌群成为一种治疗心力衰竭的有效方法。首先，针对于TMAO 的生成，有研究者指出[26]，应用益生菌辅助治疗，可以有效降低心衰患者的TMAO 水平。中山大学一研究团队[27]选取40 名受试者随机分为益生菌组和对照组，分别每天补充益生菌和等量安慰剂，4 周后，检测磷脂酰胆碱挑战测试（PCCT）后的血清TMAO 水平，结果示益生菌干预使更大比例的受试者在PCCT 时TMAO 升高程度降低，即益生菌对于减少TMAO 的生成有效。其次，高膳食纤维也可治疗肠道菌群失调，多食用十字花科蔬菜可抑制核黄素活性，减少TMA 转化为TMAO[28]。地中海饮食可减少摄入TMA 前体物质，增加含有3，3 二甲基丁醇（DMB）食物的摄入，进一步减少合成TMA[29]。应用抗生素也可起到一定作用，例如多粘菌素B 和妥布霉素可降低心衰患者粪便和肠道中的内毒素，减低体内白细胞介素1β（IL-1β）、白细胞介素 6（IL-6）及肿瘤坏死因子 α（TNF-α）的含量[30]。但由于抗生素潜在的诸多不良影响，目前该方法仍存在争议。最后，还有一种备受关注的方法-粪便微生物群移植（FMT），在患者体内移入健康者的“健康”菌群，增加功能菌群的丰富度，从而达到治疗的目的。FMT 治疗最先被应用于肠道疾病的治疗，如艰难梭菌感染及炎症性肠病的治疗[31]，其治疗效果显著。后也将该方法成功应用于心脏代谢紊乱的患者，但在其广泛应用前，仍需进行谨慎评估。FMT 治疗过程中也存在将病毒传染给受者的风险，且相关伦理问题也使得FMT 的实施具有复杂性。

5 总 结

心力衰竭的治疗仍是我们目前医学界急需攻克的难题，随着医学技术的发展，肠道微生物群相关研究进一步深入，增强了我们对肠道微生物群的认识及其与心力衰竭之间的联系。若能应用肠道微生物群研究技术进一步治疗心衰，这将成为心衰治疗的新靶点。本文主要介绍了肠道微生物群及其衍生物与心力衰竭之间的关系，以及调节肠道菌群在心力衰竭治疗方面的应用，期望在今后的研究中，能发现肠道菌群更加巨大的潜力，为心力衰竭的诊断和治疗提供更多的可行性。