慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病静脉注射人免疫球蛋白治疗后出现溶血反应1例

鞠 琦，韦东瑶，田依凡，李 源，张雪艳，孙 丽，杨印东

(1.牡丹江医学院；2.牡丹江医学院附属红旗医院神经内科，黑龙江 牡丹江 157011)

慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病(CIDP)是一组免疫介导的炎性脱髓鞘疾病，糖皮质激素为首选治疗方案，其次为血浆置换和静脉注射免疫球蛋白(IVIG)，IVIG是一种免疫调节剂，是从大量健康供体血浆中分离得到的，同时随着静脉内给药的发展，免疫球蛋白的治疗潜力显著增加，不仅可以用于预防和治疗与抗体产生缺陷有关的原发性和继发性免疫缺陷的感染，还用于治疗全身性炎症性疾病、自身免疫性疾病和神经免疫疾病的患者。尽管IVIG具有许多获批准的适应症，并且通常有很好的疗效，但已报道了许多不良反应，包括血液学并发症，例如溶血性贫血、白细胞减少症、中性粒细胞减少症以及弥漫性血管内凝血等，但与大剂量的个体或累积剂量的IVIG相关的溶血反应尚未得到充分的认识[1-2]，现将我们发现的1例CIDP应用IVIG后出现溶血反应报道如下，旨在提高临床医生对IVIG治疗后可能出现的溶血反应的认识，以期早期积极治疗干预。

1 病例资料

患者，女，49岁，主因“四肢无力1个月，饮水呛咳、吞咽困难1周”为主诉于2021-04-30入院，患者于1月前无明显诱因出现双上肢无力，主要表现为双上肢抬举费力，半月前出现双下肢无力，主要表现为行走拖拽，伴双眼无法自行睁开，上述症状进展性加重，入院7 d前家属发现患者言语不清，舌头略肿胀，伴饮水呛咳、吞咽困难，无法进食，上述症状进展性加重，家属均未予重视，未进行任何诊治及用药，入院前一日患者症状持续加重，舌头肿胀，无法进食，追问病史，患者两月前出现四肢水肿，进展性加重，未予治疗，夜间盗汗半年，伴咳嗽咳痰20 d。入科查体：体温36.5 ℃，脉搏89次/min，呼吸18次/min，血压148/100 mmHg，双肺呼吸音粗，一般状态尚可，口唇发绀，球结膜无充血、水肿，颈软，言语笨拙，构音障碍，时间、地点、人物、定向力、记忆力、计算力不配合，双眼无法自行睁开，右眼内收不能，右眼对光反射欠佳，右眼上抬不能，无法伸舌，舌头肿胀，左上肢肌力4+级，右上肢肌力3+级，双下肢肌力5-级，四肢肌张力未见异常，未见肌萎缩及肥大，左侧跟腱反射存在，余反射无法引出，四肢略水肿，感觉系统未见明显异常。于入院当天行脑脊液检查，提示蛋白定性阳性，蛋白定量1.8 g/L，肌电图提示：左正中神经诱发电位波幅降低，右正中神经运动神经传导速度减慢，远端潜伏期延长，诱发电位波幅降低，右正中神经传导速度减慢，双腓肠神经感觉神经传导速度均减慢，左正中神经F波传导速度减慢，左胫神经H反射诱发电位未引出。人体免疫功能检查报告(CD4/CD8/CD3)均下降，pH：7.41，PCO2：36 mmHg，PO2：75 mmHg，Na+：136 mmol/L，血常规、生化常规、颈椎核磁、头部核磁等未见明显异常，初步诊断为慢性脱髓鞘性多发性神经根神经病，社区获得性肺炎(非重症)，低血氧症。

患者既往青光眼病史，曾应用激素治疗，对激素极为抵触，与患者及家属沟通后仍拒绝，遂给予IVIG，于入院第二日给予IVIG(0.4 g/kg)，总剂量为25 g，共静点5 d，5 d内患者共接受了125 g IVIG，随后患者症状较前明显改善，停药第二日，患者发现尿呈暗红色，皮肤黄染，双眼巩膜黄染，急查生化常规、血常规及网织红细胞提示丙氨酸转移酶(184 U/L)升高，红细胞计数(2.87×1012/L)下降，血红蛋白浓度(86 g/L)下降，网织红细胞计数(0.19×1012/L)升高，间接胆红素(119.2 μmol/L)升高，临床确定诊断为：慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病，社区获得性肺炎(非重症)，低血氧症，胆囊炎，胆红素代谢紊乱，溶血性贫血。鉴于病情需要，再次与患者及家属沟通后，同意激素治疗，给予甲泼尼龙琥珀酸钠500 mg冲击治疗，激素冲击第三日，患者黄染消失。

2 讨论

该患者为中年女性，病程2个月，出现颅神经以及自主神经损害，进展性加重，为慢性病程，头颈核磁无明显阳性体征，以及肌电图提示运动传导速度减慢，符合多根神经受损的临床诊断，结合脑脊液检查：蛋白定量1.8 g/L，可诊断为慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病，患者应用累积剂量IVIG后出现溶血性贫血，符合静脉注射人免疫球蛋白治疗后出现溶血反应的诊断。

IVIG目前被认为是通常耐受性良好的安全产品，IVIG以高剂量使用，最常以2 g/kg的剂量用作免疫调节剂[3]。它是从数以千计的献血者那里采集的血液制品，包含可测量水平的抗A和抗B(IgG亚类)以及非ABO红细胞抗体(例如抗D)[4]。IVIG输注后可发生局部的(在输注部位)或全身不良反应，涉及整个身体或特定器官(如肾脏、皮肤)或系统(如神经系统、血液系统)，全身不良反应可以在输注后6 h内立即发生(反应的60%)，在输注后6 h至1周内发生延迟(反应的40%)，而在几周内发生迟发(反应的1%)和输液后的几个月。立即发生全身反应，例如头和身体酸痛，发冷和发烧，通常是轻度的，很容易治愈。立即发生过敏反应和类过敏反应并不常见。最常见的延迟全身反应是持续性头痛。较不常见但较严重的延迟反应包括无菌性脑膜炎，肾衰竭，血栓栓塞和溶血反应。晚期反应不常见，但通常很严重，包括肺部疾病，肠炎，皮肤病和感染性疾病[5]。

加拿大的IVIG溶血药物警戒小组已通过纳入和排除标准对输注IVIG后的溶血反应的定义进行了形式化[6]。当在IVIG给药后10 d内发生溶血并且满足以下附加标准，则该病例被视为IVIG后出现溶血反应：血红蛋白(Hb)下降超过1 g/dL，直接抗球蛋白试验(DAT)阳性和(或)至少一项以下发现中的发现：(1)网状细胞(Ret)计数增加；(2)乳酸脱氢酶(LDH)增加;(3)触球蛋白低;(4)未结合的高胆红素血症;或(5)血浆中游离Hb升高[7]。溶血通常与大剂量的个体(至少2 g/kg)和累积剂量(>100 g，许多作者报道剂量>100～200 g)[8]以及潜在的免疫系统疾病和炎症状态有关[9-12]。

IVIG输注后发生具有临床意义的溶血病的两种机制[13]。第一步是将ABO异血凝素被动转移至非O血型患者。第二步是增强潜在炎症状态患者的免疫系统活性，并从循环中加速去除致敏的红细胞[14-15]，同时由于IVIG包含高分子量IgG复合物，因此它们可以通过激活补体来模拟免疫复合物[16]，这些复合物与RBC上的补体受体1结合，导致红细胞吞噬作用，从而减少血红蛋白。Wilson等[17]报道，与原发性免疫缺陷患者相比，接受IGIV治疗神经系统疾病的患者更容易发生溶血[18]。

3 结论

IVIG作为免疫调节剂以广泛应用于各类疾病的临床治疗，大多数患者对IVIG耐受较好且不良反应通常较轻，而静脉注射免疫球蛋白后出现的溶血反应一般情况是亚临床的，没有长期后遗症，在极少数情况下会发生严重的贫血和并发症，而这种情况最常见于大剂量IVIG个体以及与累积剂量的IVIG有关，所以在应用IVIG时要提高接受中、大剂量的患者发生重大溶血的可能性的认识。