儿童遗尿症多模态脑磁共振成像的应用进展

王梦星 彭文献 姚旭峰

（上海健康医学院医学影像学院 上海 201318）

夜间遗尿症（nocturnal enuresis，NE），简称遗尿症（enuresis），指的是5岁及以上的儿童夜间睡眠期间发生间歇性不自觉排尿的状态。遗尿症是学龄儿童常见病之一，7岁儿童中NE发病率约为10%，甚至可能持续到青春期［1-2］。如不及时干预，可致患儿出现自卑和社交回避等情况，严重影响儿童身心健康［2］。临床根据是否出现至少6个月无症状间断分为原发性和继发性遗尿，亦有根据是否有相关的日间下泌尿道症状区分为单症状和非单症状遗尿［3］。

遗尿现象通常被认为是由于夜间排尿量、夜间膀胱存储能力和从睡眠中觉醒能力之间的不匹配［3-4］，然而其潜在机制尚不明确。随着神经成像技术在泌尿行为研究中的应用，发现高级神经中枢对排尿反射具有控制作用［5］。von Gontard等［6］利用肌电图记录NE患儿的惊吓反应，推测患儿的脑干功能障碍，中枢神经对膀胱系统的控制能力不足可能参与了遗尿病理机制。近年来，随着磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）在医学领域的快速发展，多模态的MRI成像技术已成为神经科学研究的重要手段，能从脑结构、功能和代谢等多角度探究NE的潜在脑机制。通过MRI已发现NE患儿在认知控制、睡眠等功能相关脑区发生显著改变，可能影响患儿对膀胱系统的控制和睡眠觉醒。本文主要从研究方法、现状等方面进行综述，为儿童遗尿症脑机制的进一步研究提供参考。

脑改变研究中的MRI方法

结构MRI方法 脑内神经元的细胞体（灰质部分）与神经突（白质部分）因其形态特征差异较大，需要应用不同的结构MRI方法：（1）基于体素的形态学测量（voxel-based morphometry，VBM）和基于表面的形态学测量（surface-based morphometry，SBM）是识别脑灰质差异的重要技术，以高分辨三维T1加权结构像（空间分辨率一般接近1×1×1 mm3）为基础，前者将大脑皮层体素化，计算局部脑区的灰质体积或密度，后者将大脑皮层构建成一个膨胀表面，用以分析局部脑区的皮层厚度、折叠系数和皮层复杂度等指标，对脑灰质形态进行精细且客观的分析；（2）脑白质对于水分子扩散具有明确的各向异性，利用附加有多方向扩散敏感梯度的自旋回波-平面回波序列采集的MRI序列，建立扩散张量成像（diffusion tenser imaging，DTI）、扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）或神经突方向离散度和密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI）［7］等 模 型，通过体素内水分子扩散强度和走向对信号的影响，获取脑白质微结构信息及其结构连接特征。

功能MRI方法 功能MRI（functional MRI，fMRI）利用T2*加权-梯度回波-平面回波成像序列采集人脑的血氧水平依赖（blood oxygen level dependent，BOLD）信号，该序列可实时记录，由大脑皮层中血氧含量（即含氧血红蛋白和脱氧血红蛋白的比例）改变造成局部场不均匀度变化，继而导致MRI信号变化。BOLD-fMRI主要有两种应用方式：（1）任务态fMRI通常要求受试者执行一项特定任务，MRI信号可反映随受试者脑功能改变而发生的大脑皮层血氧含量即时变化，从而能有效突出任务激活的关键脑区；（2）静息态fMRI可从脑局部、全脑连接以及脑网络等多尺度反映处于静息状态的人脑自发活动特征。

其他MRI方法 质子磁共振波谱（protonmagnetic resonance spectroscopic，1H-MRS）通过定量计算特定氢质子的共振频率和含量，能有效测量感兴趣区内代谢物浓度，从而反映脑代谢活动和神经元密度等；T2弛豫自旋标记（T2-relaxation-underspin-tagging，TRUST）技术通过对静脉血液时间饱和脉冲标记，可以在无创、无辐射条件下定量估算氧摄取分数和脑氧代谢率。

MRI用于遗尿症的脑改变研究NE脑成像MRI研究主要利用VBM、SBM、DTI和NODDI等方法分析NE患儿的脑内灰、白质结构变化；利用静息态fMRI的多种分析方法探索NE脑功能改变中的自发性脑活动特征；利用任务态fMRI检测NE患儿对于特定任务刺激是否存在异常神经反应；利用MRS技术观察NE可能存在的脑代谢紊乱；利用TRUST-MRI技术探索脑氧代谢与NE的关系。

遗尿症患儿结构MRI改变 Yu等［8］采用VBM方法发现，与正常对照组相比，原发性夜间遗尿症（primary nocturnal enuresis，PNE）患儿右背外侧前额叶皮层（prefrontal cortex，PFC）和左侧小脑的灰质密度降低，可能影响了膀胱感觉运动信息的处理以及对排尿反射的抑制。Wang等［9］发现，与对照组相比，原发性单症状夜间遗尿症（primary monosymptomatic nocturnal enuresis，PMNE）患 儿在辅助运动区和内侧PFC的灰质体积明显增加，右侧楔前叶的折叠系数降低。PFC和辅助运动区是脑-膀胱控制回路的重要组成部分［5］，楔前叶被认为是大脑处理意识信息的关键区域，这些异常脑区可能通过膀胱控制和睡眠觉醒参与NE病理机制。

Lei等［10］利用DTI技术评估PMNE患儿全脑的微结构变化。与对照组相比，PMNE患儿在丘脑中显示分数各向异性（fractional anisotropy，FA）减少和平均扩散系数增加，在额叶内侧、前扣带皮层（anterior cingulate cortex，ACC）和脑岛的平均扩散系数增加。于兵等［11］发现PNE患儿右侧胼周深部白质、右侧内囊前肢和左侧小脑中脚的FA值显著低于对照组。Sun等［7］采用NODDI方法发现，PNE患儿双侧上纵束和双侧内囊的神经突方向离散度和神经突密度均发生显著变化，上纵束的变化可能会增强额叶和顶叶皮质之间的连接，以弥补通过内囊对顶叶和前额叶的投射下降。以上结果提示白质微结构的异常神经成熟可能与NE患儿睡眠和排尿异常有关。

综合脑结构灰、白质研究结果，NE患儿大脑中与脑-膀胱控制回路、睡眠觉醒相关的脑区结构改变，例如PFC和丘脑可能参与了NE病理机制。尚未见遗尿症脑结构网络研究。上述研究结果的差异可能与各自样本量和年龄分布不同，以及数据处理方法有关，还需要关联临床数据进一步验证。

遗尿症患儿BOLD-fMRI改变——静息态 NE患儿局部自发性脑活动特征可以利用低频振幅和局部一致性指标来衡量。多项PMNE研究发现异常脑活动主要集中在PFC区域［12-14］，PFC异常可能影响患儿对排尿的决策或其膀胱控制网络的内部信号传递。研究发现NE患儿脑功能失调的脑区多位于左半球，推测可能在白天清醒时由右半球的正常功能补偿，但在睡眠时得不到补偿而导致尿床［12］。

除了检测局部脑区特征，研究者还利用功能连接（functional connectivity，FC）、度中心性（degree centrality，DC）和脑网络等静息态fMRI方法关注NE脑机制。FC可以有针对性地观察特定脑区之间的脑活动协同程度。Yu等［15］发现PNE组在小脑、额叶、小脑等脑区间的连接水平异常，其中小脑-额叶的连接强度与注意功能指标成正比，提示PNE患儿的注意功能障碍可能与小脑-丘脑-额叶FC异常有关，与该团队的结构MRI研究结果相符［8，11］。基于图论的分析方法认为人脑的内在活动是一个高效且复杂的网络世界。Lei等［16］从全局角度揭示PMNE患儿复杂网络内在属性的改变，提示NE患儿的全局和局部信息传递、加工能力较弱，信息整合能力也不足。Jiang等［17］发现NE患儿小脑和ACC的DC值降低、左右脑半球连通性减弱，DC能反应该节点（体素）在脑功能网络中信息传递的中心性，推测患儿负责调节和控制运动及感知和传递膀胱信号的能力不足。该团队将注意网络和默认模式网络（default model network，DMN）的关键脑区作为感兴趣区展开分析，发现额叶、顶叶部分脑区的DC值较低，并且后扣带回、左侧角回的DC值与认知任务正确率呈负相关，提示注意网络、DMN等关键脑区损伤可能是PNE患儿注意力受损的神经机制［18］。刘越等［19］利用独立成分分析法提取出PMNE患儿的执行控制网络、DMN等脑网络，发现右侧执行控制网络-DMN及右-左侧执行控制网络存在功能连接异常。因此，遗尿症脑机制不仅关乎与排尿控制相关的局部脑区，同时也在全脑层面表现出异常的信息传递或整合功能，包括DMN和部分认知功能网络。

丘脑是感官信号最重要的运输节点，能够向上传递膀胱充盈信息［5］，FC方法可以有效评估丘脑与其他脑区的连通性。Zhang等［20］发现PNE患儿丘脑与小脑后叶、额叶、顶叶和中央前回等脑区的FC降低。Yu等［21］研究丘脑在遗尿脑机制中的作用时，采用同步脑电图-fMRI方法，发现清醒或睡眠状态下，PNE患儿的丘脑与额叶、顶叶间的FC均存在异常。Zhu等［13］也发现丘脑与内侧额上回的功能连接明显减弱。因此，丘脑与其他高级认知脑区的连接异常可能影响了丘脑向其他脑区传递膀胱充盈信息的能力，进而影响了患儿的睡眠觉醒或对排尿反射的抑制。

多巴胺D4受体基因（dopamine D4 receptor，DRD4）可能与遗尿病因相关，有研究利用结构MRI和静息态fMRI探究不同等位基因的脑机制差异，发现DRD4～616 C等位基因对PNE的遗传易感性［22］。此外，注意缺陷/多动障碍（attention-deficit/hyperactivity disorder，ADHD）和NE脑机制在注意力不集中和工作记忆功能障碍等方面的症状相似，但是低频振幅指标显示二者的异常区域未重合［23］，表明其认知变化的脑机制存在较大差异，为不同疾病间的行为差异提供了神经影像学基础。

根据上述MRI研究结果，NE与脑改变相关的病理机制可能是中枢神经系统对信息的处理和控制能力不足，主要包含两个层面：（1）参与泌尿行为的重要脑区——前额叶、丘脑、小脑等功能失常，使得大脑无法正常抑制排尿行为；（2）全脑信息整合与协调功能紊乱，脑区间、脑网络间、网络内的信息交互未经优化，使尿床概率大大提升。静息态fMRI未检测到NE惊吓反应研究［6］提出的脑干功能障碍，未来还需要通过消除脑干附近大血管信号影响，来提高功能像分辨率。

遗尿症BOLD-fMRI改变——任务态 针对NE患者的行为学研究发现，NE患儿大多伴随认知控制和工作记忆不足［24］。Go/NoGo-fMRI研究发现PNE患儿在执行反应抑制任务过程中，双侧额下回、右侧额上回和额中回、右侧顶下小叶、双侧扣带回和脑岛等脑区激活减弱［25］。数字N-Back-fMRI研究检测到PMNE患儿表现出任务正相关的脑激活降低，DMN相关脑区激活增强，以及更长的反应时间，推测NE患儿需要更多的注意力以完成任务［26］。Yu等［27］发现分类N-Back任务中PNE患儿的正确率更低，反应时间更长，左侧小脑后叶激活明显降低。这些研究佐证了NE病理机制中关于高级神经中枢抑制能力不足和注意障碍的假设，主要表现为认知相关的额-顶皮层和小脑功能异常，与静息态fMRI研究结果较一致。

NE可能影响患儿的心理健康或情绪处理，有研究利用情绪任务-fMRI探索NE患儿可能存在的情绪加工障碍，结果发现与健康儿童相比，PMNE患儿在观看负性图片时内侧额上回（延申至ACC）的激活增加［28］；该团队还关注曾遗尿成年人潜在的认知或情绪问题，发现与无NE病史人群相比，曾遗尿人群在Go/NoGo和Stroop任务中脑激活表现正常，然而在观看负性图片时，在双侧颞顶联合区、背外侧PFC和ACC的激活增加［29］。推测NE患儿随着遗尿症状消失，部分认知缺陷可能随着脑发育达到正常水平，但由于频繁遭受遗尿困扰，他们即便已经成年，仍旧容易对负性事件过度敏感，试图压制自身的负性感受。

遗尿症其他MRI指标改变 Yu等［30］利用TRUSTMRI技术，发现PNE患儿脑氧代谢率和脑氧摄取分数高于对照组，而且前者与觉醒难度正相关，从睡眠脑缺氧的角度解释了PNE患儿觉醒障碍机制。Zhang等［31］通过MRS方法研究发现，PMNE患儿左侧PFC和脑桥处的N-乙酰天冬氨酸比健康儿童显著减少，有力支持了fMRI的研究结果。MRS还可以检测γ-氨基丁酸（γ-Aminobutyric Acid，GABA）浓度。游弋等［32］发现PNE患儿丘脑的GABA浓度显著高于对照儿童，并且与唤醒难度评分呈正相关，进一步肯定了丘脑在NE病理机制中的重要性。

结语NE患儿的中枢神经系统对排尿或觉醒的控制能力不足可能是其重要的发病原因之一，同时NE患儿往往伴随着认知功能缺陷或情绪加工异常，多模态MRI技术为遗尿脑机制的研究提供了重要线索。结构、功能和代谢MRI技术发现NE患儿的前额叶-丘脑-小脑-脑干等控制排尿的关键脑区显著异常，患儿在排尿反射的信息传递、决策及抑制等环节功能不足可能导致遗尿现象，同时患儿的脑网络属性异常反映出的全脑协调与整合功能紊乱也可能是诱因之一。此外，任务态fMRI方法检测到NE患儿存在认知控制功能、工作记忆能力和情绪加工等方面的神经表现异常。

未来的遗尿症MRI脑改变研究需要大样本纵向随访研究的探索和验证，不同年龄或性别的儿童之间脑发育程度或功能水平的个体差异较大，大样本数据库能够有效减少因样本分布带来的结果偏差；同时纵向随访可以提供病因分类或治疗效果分类对比，利用机器学习识别不同类型遗尿症的脑结构和改变，建立脑改变与疾病间更直接的联系，促进研究结果向临床应用的转化。

作者贡献声明王梦星 文献调研，论文撰写和修订。彭文献 论文指导和修订。姚旭峰 论文指导、审校和修订。

利益冲突声明所有作者均声明不存在利益冲突。