以足底感染为首发表现的血行播散性结核1例报道

金文婷 张 尧 黄英男 陈 翔 林佳冰 胡必杰， 潘 珏△

（1复旦大学附属中山医院感染病科，2医院感染管理科 上海 200032）

血行播散性结核是由结核分枝杆菌血行播散所致，可由进展性原发感染所致，或者通过潜伏病灶再激活、播散引起［1］，也称为粟粒性结核［2］，发病率占结核病的1%～2%［1］，更常见于免疫抑制人群，如HIV感染等。最常累及肺部，可见于全身各脏器，临床表现多样且非特异性，取决于主要受累部位［3］。目前血行播散性结核仍然是一种疑难杂症，即使富有经验的临床医师仍不易诊断，尽管有有效治疗方法，死亡率仍非常高。

病例资料男性，67岁，因“左足底红肿3月余，发热伴咳嗽气急1月余”收入复旦大学附属中山医院。否认基础疾病，有铁粉工作史2年。

现病史 3个月前开始出现左侧足底疼痛，局部逐渐形成肿块，皮肤红、皮温高，有压痛，当地医院查WBC正常，CRP 34.2 mg/L，ESR 49 mm/H，考虑感染，予以头孢唑林抗感染后无好转。外院局麻下切开引流，内见乳白色渗液及血性积液，多次分泌物普通细菌培养阴性，病灶有所好转。1个月前开始干咳，2天后出现发热伴畏寒、全身乏力、纳差，左足底疼痛加重，红肿范围较前增大，3天前出现胸闷气促，外院多次检查血常规：WBC不升高，CRP、ESR升高，自身抗体、肿瘤标志物、血培养：两次阴性，胸部CT示双肺弥漫性病变（图1A、1B），多种抗感染治疗无好转，拟“发热待查”收入我院感染科。

入院后查体及检查结果 查体：体温38.9℃，气促，呼吸25次/分，全身未及皮疹，左侧腹股沟区可及1.5 cm左右肿大淋巴结。双肺呼吸音清，未及干湿啰音；心律齐，心率115次/分，各瓣膜区未及杂音；左足底内侧可见3 cm×4 cm红肿病灶，皮温略高，有压痛（图1C）。辅助检查血常规：WBC 3.36×109/L，NE 72%，Hb 107g/L，Plt 200×109/L，ESR 8 mm/H，hs-CRP 82.9 mg/L，PCT 0.82 ng/mL，Scr 148μmol/L，CEA 5.9 ng/mL；HIV抗体阴性；细胞免疫：淋巴细胞525 cells/μL，CD4T淋巴细胞152 cells/μL，CD8 T淋巴细胞103 cells/μL，CD4/CD8 1.5；血培养（双侧5瓶）2次均阴性；心超：未见瓣膜赘生物。

图1 血行播散性结核患者的临床图像Fig 1 Clinical images of thepatient with haematogenic disseminated tuberculosis

住院后诊治经过 入院后第3天（D3），TSPOT A/B 53/58；痰涂片找细菌、真菌、抗酸杆菌均阴性，细菌、真菌培养阴性；PET/CT：（1）两肺弥漫性炎症、全身多处（左侧颈部和锁骨区、胸内、腹膜后、盆腔及左侧腹股沟）淋巴结炎以及右侧附睾、右侧髋关节、左侧膝关节、左侧足底软组织炎性病变可能，肝脾肿大伴糖代谢弥漫性增高；（2）右侧胸腔少量积液，心包积液（图2）。D4血宏基因二代测序 （metagenomic next-generation sequencing，mNGS）检出结核分枝杆菌复合群序列4 reads。考虑全身多部位结核感染可能，其他病原体感染不能除外，予以异烟肼、利福平、莫西沙星、利奈唑胺四联抗结核同时覆盖阳性菌及非典型病原体。

图2 血行播散性结核患者的PET/CT影像Fig 2 PET/CT images of the patient with haematogenic disseminated tuberculosis

D5左侧足底脓肿穿刺，脓液涂片找细菌、真菌、抗酸杆菌均阴性，细菌、真菌培养阴性。痰mNGS检出结核分枝杆菌复合群序列1 read。D8行骨髓穿刺+活检；D9左侧腹股沟淋巴结活检（图1D），活检组织涂片抗酸杆菌阴性；D10骨髓病理：骨髓组织中局灶可见可疑肉芽肿结节，肉芽肿结节内见到组织细胞、多核巨细胞、上皮样细胞，抗酸染色阴性（图3A）。诊断：肉芽肿性病变，考虑结核感染累及骨髓，建议排除结节病。D11足部脓液mNGS检出结核分枝杆菌复合群序列数3 561 reads。D20淋巴结病理：肉芽肿性病变，未见明显凝固性坏死，肉芽肿结节大小不等，灶区融合，抗酸染色阳性，结核PCR弱阳性，考虑淋巴结结核（图3B、3C）。考虑血行播散性结核后调整方案为异烟肼、利福平、乙胺丁醇、莫西沙星抗结核治疗。

图3 血行播散性结核患者骨髓及淋巴结病理Fig 3 Pathology of bone marrow and lymph node of the patient with haematogenic disseminated tuberculosis

查体颈强直可疑阳性，中枢结核感染不除外，行腰椎穿刺术，脑脊液压力200 mmH2O，脑脊液检查：蛋白0.47 g/L，葡萄糖2.6 mmol/L，氯119 mmol/L，红细胞1个/mm3，白细胞1个/mm3；脑脊液找细菌、真菌、抗酸杆菌、脱落细胞阴性，细菌、真菌培养阴性。头颅MRI：脑干、颅内弥漫性散在结节病灶，脑膜、脑实质内均见，T 1WI呈低信号，T 2WI稍高信号，DWI未见明显高信号，增强后明显强化（图4）。D22痰结核培养阳性；D32左足底分泌物结核培养阳性；D47左侧腹股沟淋巴结组织结核培养阳性。

图4 血行播散性结核患者头颅增强MRI图像Fig 4 Cranial enhanced MRI images of the patient with haematogenic disseminated tuberculosis

最终诊断及治疗后随访 患者血行播散性结核诊断明确（肺、淋巴结、骨髓、左足，脑、肝脾、附睾、骨关节累及可能），住院1月余，出院继续抗结核治疗（异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺）。患者在当地医院规律随访，一线四联抗结核共14个月，无发热，左足底病灶已愈合，浅表不可及肿大淋巴结，肺内病灶较前吸收。

讨论血行播散性结核常见于婴幼儿和儿童，近几十年随着HIV感染者和免疫抑制剂的使用者增多，发现成人中也并不少见。但因临床表现多样且非特异性，影像学表现不典型，常造成诊断延误。该患者无明确基础疾病史，以左侧足底感染为首发表现，起病初期仅考虑普通细菌感染，抗细菌联合切开引流治疗，感染未控制，2个月后出现呼吸道症状及全身播散性病灶。

mNGS是一种新兴的非培养技术，其检测方法不依赖于临床怀疑的靶病原，而是对同一样本中所有的微生物进行核酸测序［4］。mNGS与传统培养方法相比具有显著的优势，近年逐渐应用于临床标本直接检测协助临床诊断［5-9］。mNGS较传统培养敏感性高，特别是对病毒、结核分枝杆菌、真菌及厌氧菌［10］。有研究显示mNGS诊断结核病的敏感性高于传统检测方法，且不劣与Xpert-MTB RIF［11］。本例是我科第1例外周血mNGS检测到结核分枝杆菌者，因该病原体为胞内菌，破壁相对困难且并非实验室常见背景菌，虽检出序列数为4 reads仍考虑有意义。因本单位非结核病定点医院当时未行Xpert-MTB RIF检测，结合患者发热、多部位病灶（多发淋巴结，肝脾肿大，肺内病灶形态）、T-SPOT阳性，临床考虑血行播散性结核可能。目前mNGS仍不能作为确诊依据，且未见相关外周血mNGS检出结核分枝杆菌复合群的报道。本例若无mNGS作为辅助诊断依据，后续骨髓病理提示肉芽肿性病变、淋巴结病理确诊结核性淋巴结，从一元论考虑，临床仍需考虑血行播散性结核可能。

随着高分辨CT的临床应用，大部分肺部粟粒性病灶可被诊断，该患者因有铁粉接触史而造成一定混淆。通过PET/CT、mNGS、常规微生物及病理，最终确诊为血行播散性结核。综上所述，血行播散性结核发病率低、症状不典型，临床需提高认识和警惕。mNGS对早期快速锁定病原体、及早抗结核治疗起到至关重要的作用。

作者贡献声明金文婷 资料收集，论文构思、撰写和修订。张尧 资料收集，论文撰写和修订。黄英男，陈翔，林佳冰 基因测序结果解读。胡必杰 论文指导。潘珏 论文指导和修订。

利益冲突声明所有作者均声明不存在利益冲突。