非致残性缺血性脑血管事件药物治疗进展

李振华，刘著，胡全忠

中国国家卒中登记Ⅱ（China national stroke registry Ⅱ，CNSR Ⅱ）研究显示，缺血性卒中占所有卒中的85%，其中非致残性缺血性脑血管事件（non-disabling ischemic cerebrovascular events，NICE）的比例高达50%～60%，其主要包括轻型卒中和TIA两种类型[1]。NICE发病时症状轻微，常不遗留神经功能缺损，在疾病初期常不被医师、患者及家属重视，这在一定程度上影响了患者的早期治疗[2]。同时，NICE复发率高，有研究显示7%的患者会在7 d内复发，4%～6%的患者可在3个月内复发或进展为致残性卒中，超过6%患者会在1年内复发[3]。因此，对NICE进行规范化治疗，阻止其复发或进展为致残性卒中可有效提高患者的生存质量，减少家庭、社会的经济和医疗负担。本文就近年来国内外对非心源性NICE患者的最新药物治疗进展进行综述。

1 NICE的抗血小板治疗进展

1.1 抗血小板治疗现状 既往，阿司匹林或氯吡格雷抗血小板治疗非心源性NICE是指南推荐的循证医学证据较充分的方案[4]。然而，有研究显示单独抗血小板治疗NICE患者时脑血管病复发率高达10%～20%[5]。为了降低复发率，提高患者生存质量，研究者逐步探索联合抗血小板治疗NICE的可能性。

2013年发表的氯吡格雷用于急性非致残性脑血管病事件高危人群（clopidogrel in highrisk patients with acute non-disabling cerebrovascular events，CHANCE）研究开启了NICE患者双抗治疗的新时代。该多中心研究共纳入我国5170例NICE患者，随机分为阿司匹林联合氯吡格雷双抗组和阿司匹林加安慰剂组[6]。双抗组在联合治疗21 d后改为单抗方案至90 d。研究结果表明，双抗治疗可显著降低患者的卒中复发风险，患者致死、致残的风险降低了32%。CHANCE研究的亚组分析进一步显示，双抗治疗还可改善NICE患者的90 d不良功能预后[7]。基于此项研究，2015年发布在《中华神经科杂志》上的指南推荐，对于高危TIA或轻型卒中患者应尽早应用双抗治疗，但应严密观察患者的出血风险[8]。

为了探索不同种族人群中NICE患者双抗治疗的有效性，2018年新发TIA和小卒中血小板定向抑制（platelet-oriented inhibition in new TIA and minor ischemic stroke，POINT）研究在10个国家的269个研究中心入组了4881例患者，通过对比阿司匹林联合氯吡格雷双抗（2432例）和单独阿司匹林（2449例）治疗90 d的疗效，最终发现，双抗治疗组的卒中复发风险更低[9]。CHANCE与POINT的联合分析明确了氯吡格雷联合阿司匹林双抗治疗NICE的最佳疗程为21 d[10]。随后，发表在N Engl J Med的替格瑞洛和阿司匹林治疗急性缺血性卒中或TIA预防卒中和死亡（acute stroke or transient ischaemic attack treated with ticagrelor and aspirin for prevention of stroke and death，THALES）研究将NICE患者随机分为替格瑞洛联合阿司匹林治疗组和阿司匹林加安慰剂组，治疗30 d后结果显示前者的卒中复发或死亡风险较低，两组致残率无显著差异[11]。2021年一项阿司匹林联合P2Y12抑制剂治疗NICE患者的荟萃分析纳入了4项研究，其中3项研究采用阿司匹林联合氯吡格雷方案，1项采用阿司匹林联合替格瑞洛方案，结果表明双抗治疗可使NICE患者的卒中复发风险降低26%[12]。鉴于上述研究为NICE患者的双抗治疗提供了有力证据，目前国际指南对高危TIA或轻型卒中患者推荐使用阿司匹林联合氯吡格雷双抗治疗方案[13-14]。

1.2 强化抗血小板治疗的风险 双抗治疗NICE患者获益的同时是否会增加出血风险仍存在较大争议。尽管CHANCE研究表明短期（21 d）阿司匹林联合氯吡格雷治疗不会增加患者的出血风险，但有研究发现NICE患者在使用双抗治疗超过21 d时其出血风险显著增加，尤其是在阿司匹林联合替格瑞洛治疗时[15-18]。POINT研究中双抗治疗NICE患者的出血风险是单抗治疗的2.32倍[9]。THALES研究中双抗治疗组NICE患者的出血风险是单抗治疗组的3.99倍[11]。考虑以上研究中患者出血风险的差异可能与双抗治疗疗程有关，目前的证据显示，持续21 d的短程双抗方案是安全性较高的治疗方案。

上述研究证实，在减少卒中复发风险方面，双抗治疗优于单抗治疗，但双抗治疗是否会增加患者的出血风险目前仍存在争议。需要注意的是，药物类型、治疗疗程等因素均可能会对双抗方案的疗效和安全性产生影响，需要进一步的研究探索。

2 NICE的溶栓治疗进展

早期溶栓是对急性缺血性卒中患者最有效的恢复脑血流、改善神经功能的措施[19-20]。有研究表明，未接受溶栓治疗的NICE患者约30%出现预后不良，14.9%在3个月内复发或致残[21]。NICE患者是否可从溶栓治疗中获益目前尚无定论，相关研究较少。一项回顾性研究纳入830例发病4.5 h内的轻型卒中患者（NIHSS≤3分），其中385例进行了阿替普酶溶栓治疗，230例接受阿司匹林单抗治疗，215例接受阿司匹林联合氯吡格雷双抗治疗，结果显示3组患者的90 d功能预后无显著差异[22]。另一项回顾性队列研究纳入了218例发病24 h内的轻型卒中患者（NIHSS≤5分），分为阿司匹林联合氯吡格雷双抗治疗组和阿替普酶溶栓组，结果显示双抗治疗组90 d的功能预后良好率优于溶栓组（91.6%vs. 78.0%，OR4.463，95%CI1.708～11.662，P=0.002）[23]。阿替普酶治疗轻型卒中（potential of rtPA for ischemic strokes with mild symptoms，PRISMS）研究纳入了948例发病3 h内的轻型卒中患者（NIHSS≤5分），将其分为阿替普酶溶栓组和阿司匹林单抗治疗组，结果显示两组的神经功能预后无显著差异，但阿替普酶溶栓组的自发性脑出血风险更高，该研究最终因试验组入组缓慢而被终止[24]。替奈普酶对存在血管闭塞的轻型缺血性卒中治疗（tenecteplase-tissue-type plasminogen activator evaluation for minor ischemic stroke with proven occlusion，TEMPO-1）研究纳入50例发病时间≤12 h的颅内动脉闭塞的轻型卒中（NIHSS≤5分）患者，随机分为替奈普酶0.1 mg/kg和0.25 mg/kg两组，结果显示66%的患者经治疗后达到90 d功能预后良好，其中0.25 mg/kg组较0.1 mg/kg组的血管完全再通率更高、预后更好[25]。目前，TEMPO-2研究正在进行，旨在比较替奈普酶和抗血小板治疗对NICE患者的疗效。2019年的一项荟萃分析纳入10项研究（3项随机对照试验，3项单中心前瞻性试验，4项回顾性研究），比较了4333例轻型卒中患者（NIHSS≤5分）溶栓与未溶栓的疗效，结果表明溶栓治疗可改善患者的功能预后（68.3%vs. 63.0%，OR1.47，95%CI1.14～1.89，P=0.003）且颅内出血风险较小[26]。

综上，NICE患者是否可从溶栓治疗中获益仍不明确，后续研究设计时需全面考虑NICE的类型、溶栓时间窗、药物剂量等因素，以筛查出能从溶栓治疗中获益的患者。

3 基于药物基因组学的NICE精准化治疗进展

3.1CYP2C19基因多态性与NICE的治疗 氯吡格雷是目前卒中诊疗指南推荐的抗血小板药物，但研究发现较多患者对氯吡格雷有耐药性，这种耐药性可能与患者基因有关[27-28]。

较多研究表明，缺血性脑血管病患者携带的CYP2C19功能缺失（loss-of-function，LOF）等位基因影响卒中复发和预后[28-30]。其中，一项临床随机对照试验证实我国脑血管病患者代谢氯吡格雷的基因与西方存在差异，我国患者群体中近60%携带CYP2C19LOF等位基因（CYP2C19*2、CYP2C19*3），比例显著高于西方人群[28]。研究发现，未携带此等位基因的患者在接受CHANCE双抗治疗方案时，其获益比普通人群增加20%，而携带该等位基因的患者氯吡格雷预防卒中复发和改善功能预后的优势消失[29]。CHANCE研究的遗传亚组分析进一步证明，阿司匹林联合氯吡格雷可减少未携带CYP2C19LOF等位基因NICE患者的卒中复发率，但不能降低此基因携带者的卒中复发率[31]。此外，一项针对卒中和TIA患者的meta分析显示，服用氯吡格雷时，携带CYP2C19LOF等位基因的患者比未携带患者发生卒中、复合血管事件的风险更高[32]。

截止目前，仍缺乏针对耐药患者的个体化抗血小板治疗指南，而一些研究试图探索新的治疗药物。有研究表明，替格瑞洛的代谢途径与氯吡格雷不同，主要通过CYP3A4酶代谢，不涉及CYP2C19基因，因此就不受该基因多态性的影响[33]。为了探索替格瑞洛能否代替氯吡格雷而取得更好的治疗效果，一项多中心、双盲、随机对照研究纳入了675例NICE患者，将其分为替格瑞洛联合阿司匹林治疗组和氯吡格雷联合阿司匹林治疗组，结果显示替格瑞洛联合阿司匹林有卒中复发率更低的趋势（HR0.70，95%CI0.40～1.22，P=0.20）[34]。最新发布在N Engl J Med的CHANCE-2研究结果表明，对于携带CYP2C19LOF基因的NICE患者，使用替格瑞洛联合阿司匹林方案较氯吡格雷联合阿司匹林方案90 d卒中复发率更低（HR0.77，95%CI0.64～0.94，P=0.008）[35]。从上述研究中可见，对于携带CYP2C19LOF等位基因的NICE患者，替格瑞洛可能是代替氯吡格雷的潜在药物。

3.2 其他基因多态性与NICE的治疗 蛋白酶激活受体-1（protease-activated receptors-1，PAR-1）基因F2R的多态性也会影响氯吡格雷的疗效。研究发现，在接受氯吡格雷和阿司匹林联合治疗的NICE患者中，携带F2RIVSn-14T等位基因的患者卒中复发率低于未携带此基因的患者（HR0.46，95%CI0.25～0.82，P＜0.001）[36]。有研究提示ABCB1基因突变可能影响氯吡格雷在肠道的吸收，未携带CYP2C19LOF等位基因但携带ABCB1-154T的NICE患者在使用阿司匹林联合氯吡格雷治疗时，其卒中复发率较未携带者更低（HR0.43，95%CI0.26～0.71，P＜0.001）[37]。同时，也有研究发现，对于NICE患者来说，SVIL基因突变可能导致阿司匹林的疗效下降[38]。另外，环氧化酶（cyclooxygenase，COX）、前列腺素内过氧化物合酶-1（prostaglandin endoperoxide synthase 1，PTGS1）、血小板膜蛋白基因等都可通过影响阿司匹林的代谢而降低其疗效[39]。

综上，对于NICE患者启用双抗治疗时，应考虑患者的药物基因型，采用“绕行基因”的方案来改善患者的预后和降低卒中的复发风险。

近年来，随着NICE概念的提出和一系列临床试验的开展，探索和证实了双抗治疗、溶栓治疗、个体精准化治疗新的可能性和有效性，为NICE诊治提供了新的治疗思路和方案。值得关注的是，“精准医学”正在被世界广泛推崇，基因检测指导个体化精准治疗将成为未来发展的新方向。

【点睛】随着研究的深入，NICE患者的抗血小板治疗目前已经基本被确定为短程、双联的治疗方案，但是针对部分携带对药物代谢有影响的等位基因的患者，其治疗方案的调整仍有待进一步的研究，绕行基因方案是此类患者未来诊疗的可能方向。