肝门部胆管癌外科治疗的进展和争议

陈雪岩，孟兴凯

（1.内蒙古医科大学附属医院 肝胆外科，呼和浩特 010030；2.内蒙古医科大学 研究生院，呼和浩特 010030）

肝门部胆管癌（hilar cholangiocarcinoma，HCCA）是指发生在肝总管，左、右肝管及其汇合部的恶性肿瘤，占所有胆道恶性肿瘤的50%～70%。随着影像技术的不断发展，HCCA的检出率在不断增高，HCCA的发病率正在逐年增加[1]。目前，手术切除是唯一能提供根治性的治疗方法[2]。但由于其临床表现不明显，发现时大约一半的患者已经为晚期，并且因其具有高度的侵袭性，根治性切除率较低，预后较差，5年生存率仅为10%～40%[3]。近年来，随着治疗方法的不断改进，比如精准的术前评估、充分的术前准备，以及手术、化疗、靶向和生物治疗等综合治疗模式的发展，使患者的生存率有了较大的提高，但在胆道引流、门静脉栓塞、是否联合尾状叶切除、左或右半肝切除、肝移植、微创手术以及辅助与新辅助治疗等方面仍存在诸多争议。本文就以上争议问题进行综述，为改善患者预后提供参考。

1 术前胆道引流（preoperative biliary drainage，PBD）

梗阻性黄疸是HCCA最主要的临床表现，可导致HCCA根治术后出血、胆漏、肝衰竭等并发症的发生率明显增加，为了降低并发症，提高患者术后肝脏的再生能力，大多数学者认为对于术前血清胆红素＞340 μmol/L的患者应常规行PBD，也有专家建议术前血清胆红素＞200 μmol/L的患者应常规行PBD，但也有部分学者认为PBD会导致患者术后菌血症、切口感染以及肿瘤播散等并发症的发生[4-5]。2020年Teng等[6]荟萃分析了1 860例患者临床资料，最终发现未行术前胆道引流组肝功能不全发生的风险显著高于PBD组，PBD组的胆漏、感染发生率以及需要术中输血率较高，但PBD在降低病死率方面并不优于未行术前胆道引流组，故不推荐常规应用PBD。但是目前仍有大多数学者认为PBD对于HCCA患者是必需的，因为其有利于控制胆道感染，改善患者肝功能和全身状况，并且能增强患者术后肝再生能力。

HCCA术前胆道引流主要有三种方式：经皮经肝穿刺胆管引流术（percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD）、经内镜逆行胰胆管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）进行胆道支架植入以及超声内镜引导下胆道引流（endoscopic ultrasound-guided biliary drainage，EUSBD），而对于术前胆道引流方式存在诸多争议。ERCP和PTBD是治疗HCCA的两种普遍认可的胆道减压技术，大多数研究发现PTBD优于ERCP，且费用更低[7-8]。因此，大多数学者主张HCCA患者术前首选PTBD进行减黄。然而，随着EUS-BD的发展，此引流方式得到了越来越多学者的重视。Komaya等[9]总结了320 例行PBD的HCCA患者临床资料（其中168例行PTBD，152例行EUS-BD），最终发现PTBD组5年生存率（37.0%）明显低于EUS-BD组（44.3%），同时在比较EUS-BD和PTBD治疗恶性远端梗阻性疾病的研究中发现，EUS-BD也具有较大的优势。但是到目前为止，没有足够的数据表明EUS-BD可以取代PTBD，成为一种更有效的胆道引流工具。然而，这些数据多是回顾性、非随机对照研究，存在选择偏移，因此得出结论的可靠性也不高，日后还需要我们在临床工作中多开展一些前瞻性、多中心、随机对照研究来得出可靠性结论。

笔者认为血清胆红素＞340 μmol/L、黄疸持续时间超过4周、有营养不良、合并胆管炎、需要接受新辅助治疗、术前接受门静脉栓塞以及凝血功能障碍的患者应常规术前减黄，并且在术前支持治疗中，口服益生菌降低术后菌血症、腹腔脓肿及切口感染等并发症的发生率[10]。综上所述，ERCP、PTBD以及EUS-BD都可以应用于符合减黄指征的患者，提高手术的安全性和术后肝功能的储备能力，各中心可以根据自身的经验以及患者的自身情况来选择一种甚至两种引流方式进行术前减黄治疗。

2 门静脉栓塞术（portal vein embolization，PVE）

门静脉栓塞术（PVE）是指通过选择性栓塞门静脉分支、更改门静脉血流，使肝脏非栓塞叶门静脉血流供应及血压增加，栓塞叶萎缩、非栓塞叶代偿性增生的临床技术。由于PVE可增加肝脏体积改善肝功能，降低肝脏大部分切除术后肝衰竭的发生率，亦可使部分因残余肝脏体积不足，不能耐受手术的患者获得手术机会，因而被广泛应用于肝脏外科术前。HCCA患者为达到R0切除的根治性标准，手术时常需联合大范围肝切除，如果剩余肝脏体积以及功能不能维持正常的生理活动，会导致术后肝功能不全甚至肝衰竭的发生。因此，在术前评估肝切除范围时，必须保证在安全范围内切除，避免术后发生不可逆转的并发症。Abdalla等[11]阐述了安全切除的三个标准：（1）正常肝脏患者的残余肝脏体积（future liver remnant，FLR）＞20%；（2）脂肪变性或脂肪性肝炎等肝脏病变患者的FLR＞30%；（3）肝硬化患者的FLR＞40%。如果达不到上述标准，可以选择PVE来增加保留侧肝脏的体积。

研究已证实，术前PVE可以较好的增加FLR，维持肝功能在正常的生理范围，提高可切除率，但不会增加肝切除术后的病死率。Abulkhir和Shindoh等[12-13]发现通过术前PVE，FLR容积可以迅速扩大，增加8%～27%，大约80%门静脉栓塞的患者可以进行肝切除术。Higuchi等[14]也得出了相似的结论。目前大多数学者一致认为PVE是安全有效的。然而，PVE也存在一些并发症，如门静脉血栓形成、出血、暂时性发热、肺栓塞等，其发生率为1.6%～10.0%[15]，并且30%左右的患者，在PVE术后等待肝增长过程中出现肿瘤转移而无法行手术治疗。

对于FLR非常小的患者，近几年介绍了一种新的方法：联合肝脏分割和门静脉结扎的分段肝切除术（ALPPS），然而ALPPS的3 个月病死率极高，高达31%[16]。Schadde等[17]总结了86 例PVE联合肝切除和43例ALPPS患者临床资料，发现ALPPS术后总体并发症发生率和病死率都显著高于PVE联合肝切除，但有效性较其明显提高。与之相反，Chan等[18]研究发现，ALPPS和PVE联合肝切除术后总体并发症发生率和病死率没有明显差别。笔者认为，当患者FLR非常小或者PVE失败后，ALPPS是一种非常不错的选择。

目前，对于HCCA术前评估肝切除达不到安全切除标准的患者先行PVE或ALPPS无可争议。但是首选哪种方法仍存在争议，各中心可以根据自身水平、经验以及患者自身情况来选择最适合患者的“个体化”治疗，日后还需要我们临床工作中多开展一些前瞻性、多中心、随机对照研究来得出可靠的结论。

3 左/右半肝切除术

对于肿瘤解剖位置没有明确左右肝叶倾向时，选择左或右半肝切除术仍然是一个争议性问题。首先，从解剖学角度来看，右半肝切除具有一定优势，原因如下：（1）胆管连接位于肝十二指肠韧带的右侧，这对右半肝切除具有解剖学优势；（2）由于左肝管较长，右半肝切除术通常允许更多的根治性切除机会；（3）右侧肝内胆管的解剖变异大于左侧；（4）左半肝切除术后，需要吻合的胆管数量通常比右半肝切除术后更多，而右半肝切除术后，根据横断水平，通常只需要使用Roux-en-Y吻合重建1或2条胆管，使手术更为简单。

大多数学者通过研究表明，如果肿瘤范围和FRL体积允许，右侧肝切除应该作为首选，因其具有技术上简单，实现负切缘的可能性更高等优点。但是右侧肝切除的一个致命性缺点就是FLR不足可能导致更高的发病率（47.6%～59.0%）和病死率（8.2%～10.7%）[19]。最近Wu等[20]通过对11项队列研究共1 031例患者进行荟萃分析发现，接受左半肝切除术组和右半肝切除术组在1、3 和5 年生存率、总生存率及R0切除率方面差异没有统计学意义，但前组患者的总体术后发病率、术后肝衰竭率和手术相关病死率均优于后组。

虽然研究结果不同，无法得出孰优孰劣，但是笔者认为选择右半肝或左半肝切除主要取决于肿瘤的主要解剖位置、门静脉和肝动脉受累情况、肝门处的个别胆道解剖、FRL体积以及各中心临床经验等因素。

4 尾状叶切除的价值

对于术前没有明确是否累及尾状叶的HCCA患者，是否切除尾状叶仍有争议。尾状叶胆管在左肝管或右肝管开口处，HCCA可通过胆管侵入尾状叶，导致肝尾状叶的植入性转移，据报道尾状叶侵犯的发生率在31%～98%[21]。大多数专家认为，在行HCCA根治术时应常规联合尾状叶切除，但尾状叶切除的临床价值仍存在争议。有研究认为切除尾状叶会增加手术难度，并且与HCCA根治术后并发症发生率成正相关。但美国肝外胆道恶性肿瘤协会的一项多中心大样本对照研究发现，联合尾状叶切除并不会增加HCCA根治术后并发症发生率（P=0.16），且总体生存率、无瘤生存期差异亦无统计学意义[22]。最近Yang等[23]通过对10项研究进行荟萃分析发现，联合尾状叶切除组的根治性切除率（84.81%）显著高于保留尾状叶组（60.31%），且生存率明显优于保留尾状叶的患者（HR0.45，95%CI0.38～0.55）。笔者认为这可能是因为尾状叶切除术是在肝切除术的基础上进行的。一方面，它可以确保近端胆管的负切缘，达到根治性R0切除。另一方面，在肝切除术后，更容易暴露和切除尾状叶。虽然联合肝尾状叶切除术增加了手术难度，但术后并发症，如肝衰竭、感染和出血，以及病死率主要与肝切除术有关，而与尾状叶切除无明显关联。

由于影像学对尾状叶引流模式确定具有局限性，很可能会导致尾状叶受累患者的漏诊，并且尾状叶具有特殊的解剖关系，笔者认为如果患者全身情况允许，尾状叶切除术应被视HCCA手术切除的一部分。

5 肝移植（liver transplantation，LT）

对于肿瘤无法切除或无法达到R0 切除的患者，LT已成为一种潜在的治疗选择。在过去的几十年，人们对LT在早期不可切除HCCA治疗中的作用进行了大量的研究。但20 世纪80 年代末的最初经验令人失望，有几个中心报告复发率高，长期存活率低，其5年生存率仅为30%左右，且51%的患者移植后肿瘤复发，84%的复发发生在移植后2年内，复发后的生存期很少超过1年[24-25]。因此，HCCA被人们认为是肝移植的禁忌证。直到2004年梅奥诊所提出了LT联合术前新辅助治疗的方案（外照射、胆管内近距离照射、静脉使用5-氟尿嘧啶），使得HCCA患者LT术后无复发率达到了76%～82%，自此对于不可切除的HCCA患者LT治疗又重新得到了大家的重视。之后美国杜克大学的Meta分发现，124例LT和364 例根治性切除的HCCA患者术后病死率差异无统计学意义，但其术后3年表现出明显生存优势[26]，Machairas等[27]也得出了相同的结论，因此认为局部晚期不可切除的HCCA患者可以从LT联合新辅助治疗中受益。

尽管LT联合新辅助治疗已经成为无法切除的HCCA患者的标准治疗方案，但因接受LT的患者具有高度选择性、需要严格的纳入标准、新辅助治疗方案相关的剂量相关毒性、围手术期发病率和病死率、供者资源匮乏等多方面因素，目前仍难以将结果推广到所有HCCA患者中。LT在可切除HCCA患者中的作用尚不清楚，根治性切除仍然是可切除患者的首选治疗方案，LT只能作为外科治疗的补充手段。

6 微创手术（minimally invasive surgery，MIS）的应用价值

近年来随着外科技术的不断进步以及外科医师经验积累，MIS在外科治疗中的应用逐渐广泛。鉴于微创技术的诸多好处，越来越多的学者将MIS应用到HCCA患者的外科治疗中。但是由于HCCA的解剖位置、生物学特性和较高难度的手术要求，MIS在HCCA患者中的应用仍然存在一些争议。

Li等[28]通过分析24例行腹腔镜HCCA手术患者的临床资料发现：79.1%的患者实现了R0 切除，仅有4%的患者发生了严重并发症，证明腹腔镜HCCA手术是安全有效的。Tang等[29]分析了164例接受MIS治疗与218 例接受开腹治疗的HCCA患者的临床资料发现，相较于开腹组，MIS组的手术时间明显延长，但患者的失血量、伤口感染率明显降低，术后阵痛时间及住院时间也明显缩短，二者的R0切除率相似，且1、2年总体生存率及术后并发症发生率没有明显差异。但令人遗憾的是Hu等[30]通过对51例行机器人手术的HCCA患者分析发现，高达90%的患者出现并发症，故不推荐对HCCA患者行机器人手术。然而，最近国内唐勇等[31]得出了相反的结论，10例行机器人手术的HCCA患者术后均未发生出血、胆漏、肠漏等严重并发症。

HCCA能否行根治性切除通常需要术中触觉的反馈，无论腹腔镜还是机器人辅助下手术在此方面均具有缺陷。此外，血管切除重建、胆肠吻合是高难度操作，在微创下进行具有挑战性，故在当前并未被普遍认可。但是，笔者认为随着未来科技的进步以及手术技术的提高，MIS有望成为HCCA患者手术治疗的常规方法，在世界范围内得到更多的应用。

7 辅助化疗

HCCA是一种高度恶性的肿瘤，且临床表现不特异，确诊时已处于晚期很难达到根治性切除，即使达到根治性切除术后仍有较高的复发及转移率。故联合手术治疗之外的多学科治疗对改善患者预后具有重要意义，而辅助化疗应用最为广泛，但临床疗效仍存在诸多争议。2019年美国临床肿瘤学会指南中推荐胆道肿瘤根治术后应口服卡培他滨化疗，但该实验在HCCA患者的亚组分析中并无阳性结果[32]。此外Edeline等[33]研究也证实了以上结果。但是，最近Siebenhüner等[34]得出了相反结论，其报道联合使用吉西他滨和顺铂可使胆管癌术后患者生存期延长，但该研究仅纳入30例患者，因此结论有待大样本临床试验进一步证实。目前，越来越多的学者认为术后辅助化疗对局部进展期HCCA患者有效，可使其生存期延长，但其效果仍有待进一步评估[35]。最近几项研究还发现对最初不可切除的HCCA患者行新辅助化疗，可明显提高R0切除率，但无进展生存期和总生存期优势并不明显[36-37]。

因此，从目前已有的研究结果来看，辅助化疗在HCCA患者中显示出良好的前景，术后辅助化疗对HCCA患者有效，特别是局部进展期HCCA患者，新辅助化疗可提高不可切除患者的R0切除率，使其生存期明显延长，但其总体疗效尚不确切，需要开展多中心、大样本、随机对照临床试验加以证实。笔者认为对胆管断端阳性、淋巴结转移或术后复发的患者应给与术后辅助化疗，对无法达到R0切除的HCCA患者，应给与新辅助化疗后行手术治疗。

8 小结

综上所述，HCCA是一类恶性程度高、手术难度大、缺乏特异性临床表现的特殊恶性肿瘤。大多数HCCA患者被确诊时已经处于晚期，预后较差，目前，外科手术治疗仍然是最主要的治疗方法，手术切除是治愈的唯一方式。术前处理包括PBD和PVE可以降低病死率，由于尾状叶具有特殊的解剖关系使其早期极易受肿瘤侵犯而影像学难以发现，因此推荐常规联合尾状叶切除，但能否提高总体生存率和无瘤生存期仍有待进一步研究。对于无法切除的HCCA患者，肝移植联合新辅助治疗是一个有希望的选择，随着微创技术的发展，相信HCCA患者的微创时代将会到来，术后辅助化疗，在HCCA患者中显示出良好的前景，但总体疗效尚不确切。随着手术技术的不断进步和多学科综合治疗模式的发展，HCCA患者的预后以及生存期已经有了明显的提升，但仍需我们日后不断探索更加有效的综合治疗手段。