肝癌复发转移的防治

周少来，周俭

（复旦大学附属中山医院 肝肿瘤外科，上海 200032）

原发性肝癌（以下简称“肝癌”）主要包括肝细胞癌和肝胆管细胞癌，是最常见的恶性肿瘤之一，位居全球恶性肿瘤发病第6 位、肿瘤致死病因第4位[1]。由于肝癌缺乏特异性的早期标志物，多数患者确诊时已进入晚期，生存时间只有6个月[2]。手术切除是肝癌的首选治疗方式，但术后的肝癌复发转移一直是影响患者生存时间的主要原因。所以，肝癌复发转移的防治成为临床诊疗中亟待解决的难题。

1 肝癌复发转移的机制研究

肿瘤的复发转移机制复杂，包括基因突变、肿瘤免疫、代谢异常等。相关分子可为临床肿瘤分期、治疗方案选择提供重要指标，也可为抗肿瘤药物的研发提供靶点，同时为新的治疗方案开发提供理论基础。

基因突变是肿瘤发生的驱动因素，与肿瘤复发转移密切相关。近二十年，二代测序技术日益成熟，越来越多的肿瘤相关突变基因被认识，如TERT、CTNNB1、TP53等[3-5]。通过对原发和复发肿瘤组织进行外显子测序，发现基因突变不仅是肿瘤扩散的初始驱动因素，而且贯穿肿瘤复发的全过程[6]。令人惊喜的是，常见于其他肿瘤类型的突变基因类型在肝脏肿瘤中的功能被进一步认识，如KRAS[7-8]。

肝脏作为人体的重要免疫器官，其特有的血液供应解剖结构，使其免疫细胞构成更为复杂。在肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞的相互作用下，形成特有的免疫抑制性肿瘤免疫微环境。免疫抑制性肿瘤免疫微环境保护肿瘤细胞逃避免疫监视，从而促进肿瘤的复发转移。研究表明，肿瘤免疫微环境中发挥免疫抑制性功能的中性粒细胞和巨噬细胞可相互作用，通过激活STAT3促进肿瘤的进展和远处转移[9]。

正常细胞依靠糖酵解-三羧酸循环-氧化磷酸化途径供能，而肿瘤细胞即使在有氧条件下也依靠糖酵解作为主要产能途径，即“Warburg效应”。研究发现多种糖酵解酶参与肿瘤细胞进展，且与肝癌预后不良相关[10-11]。而除糖酵解外，氨基酸代谢、脂质酸代谢等因素也可参与肿瘤恶性行为的调节[12-13]。

然而肝癌的复发转移往往是多因素综合作用的复杂过程，更深层次的机制研究可为临床诊疗提供指导，实现从既往的单药治疗逐步到多药联合治疗，为提高患者生存率带来希望。

2 肝癌复发转移的临床研究

2.1 肝癌复发转移的危险因素

研究表明，肝癌手术后AFP、脉管癌栓、HBVDNA载量、肿瘤数目、肿瘤大小、肿瘤包膜是否完整等是肝癌患者术后复发转移的独立危险因素[14-15]。微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）是指在显微镜下在内皮细胞衬覆的血管腔内见到癌细胞巢团，MVI是预测肝癌术后早期复发转移的重要指标[16]。在《原发性肝癌诊疗规范（2022 年版）》中，M0、M1（低危组）患者术后推荐可密切随访，M2（高危组）患者术后建议行辅助治疗[17]。

2.2 实验室检测

肝癌患者术后应每3～6 个月门诊随访，评估术后肝功能恢复情况。定期随访甲胎蛋白（AFP）、CA199、癌胚抗原（CEA）、异常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）。有研究表明，PIVKA-Ⅱ对早期肝癌的诊断较AFP灵敏度更高，并且可作为MVI的预测性生物标志[18-20]。同时，多种肿瘤标志物联合较单一肿瘤标志物检测对肝癌患者的术后生存和复发具有较高的判别能力[21]。

随着液体活检技术及分子诊断的成熟，血循环肿瘤细胞（CTC）、循环肿瘤DNA（ctDNA）、7 种microRNA检测[22]等也可以作为肿瘤复发及转移的预测指标。我国肝癌患者大多既往有乙型肝炎病毒感染史，研究显示规范的术后抗病毒治疗可以通过减少肿瘤复发和延迟病毒对肝脏的损害从而提高肝切除术后患者的生存率[23]。

2.3 影像学检查

肝脏彩色多普勒超声是临床常用的无创性检查方式，适用于肝癌患者术后定期随访。对于血液肿瘤指标检测异常，而超声检查阴性或肝脏内提示可疑结节的患者，可根据患者实际情况行肝脏超声造影、增强CT、增强MRI检查。其中MRI检查对于肿瘤最大径≤2.0 cm肝癌的检出率和诊断灵敏度高于增强CT[24]。对患者肿瘤的分期、再分期和疗效评价可使用正电子发射计算机断层成像（PET-CT）技术，通过一次检查能够全面评价有无淋巴结转移及远处器官的转移[25]。

3 肝癌复发转移的预防

为降低肝癌复发转移率，在保留足够的正常功能肝脏体积的前提下，建议行根治性手术切除。根治性手术切除标准：（1）肝静脉、门静脉、胆管以及下腔静脉肉眼未见癌栓；（2）无邻近脏器侵犯，无肝门淋巴结或远处转移；（3）肝脏切缘距肿瘤边界≥1 cm；如切缘＜1 cm，则切除肝断面，组织学检查无肿瘤细胞残留，即切缘阴性。在手术方式的选择上，对于伴有MVI的患者，解剖性切除相对于非解剖性切除的局部复发率更低[17]。

围手术期评估肝癌复发高危患者，术后可行辅助性治疗，如TACE。既往有肝炎病史的患者术后继续服用抗病毒药物（如恩替卡韦），并随访HBVDNA。定期门诊复查肝功能、肿瘤指标（AFP、CEA、CA199）、PIVKA-Ⅱ，肝脏彩色多普勒超声，必要时行肝脏超声造影、增强CT、增强MRI。每年行肺部CT检查，监测术后是否有远处转移。若检查结果较之前提示异常，可缩短随访周期，必要时再次行手术治疗或采取经肝动脉化疗栓塞（TACE）等。

4 肝癌复发转移的治疗

4.1 传统肿瘤治疗方案

外科手术是原发性肝癌的首选治疗方式，适用于肝脏储备功能良好的早期患者（CNLC Ⅰa期、Ⅰb期和Ⅱa期）。对于肝癌复发患者仍首选外科手术治疗。研究表明，对于复发性肝癌选择外科手术切除是一种有效且安全的治疗方案，对延长患者生存期有益[26]。

消融治疗是对肿瘤病灶靶向定位，局部采用物理或化学的方法直接杀灭肿瘤组织的一类治疗手段，具有对肝功能影响少、创伤小、疗效确切的特点。部分肝癌患者肝内有多个病灶，在全面评估保留足够的剩余肝脏体积前提下，对较大病灶施行手术切除，同时术中对较小病灶行消融治疗。若患者合并远处转移灶，可在超声、CT等引导下对肿瘤转移灶行消融治疗。

介入治疗方式包括TACE与单纯经肝动脉放射栓塞术（TAE），作为肝癌最常用的非手术治疗方法之一，适用于无法行手术切除的肝癌，以及肝癌手术切除前的辅助治疗。对于具有高危复发因素的患者（包括肿瘤多发、术后肿瘤标志物未降至正常范围等），术后也可常规行辅助性TACE治疗，降低患者术后肝癌复发率，延长患者生存时间。

近几年，肝动脉灌注化疗（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）逐渐受到关注与重视。HAIC即通过经皮穿刺置管于靶（肝）动脉进行长时间持续性灌注化疗药物，其相较于全身静脉化疗而言，提高了局部药物浓度和肿瘤对药物的摄取率，并将全身毒性降至最低。与TACE异位栓塞相比，HAIC给药更符合药代动力学要求，有效避免栓塞综合征及异位栓塞等不良事件。目前我国HAIC大多采用FOLFOX方案且用于晚期肝癌的治疗。随着靶向和免疫药物纳入晚期肝癌的治疗，出现了许多HAIC联合靶免药物治疗晚期肝癌的研究，但这些联合治疗是否有效尚存在争议。鉴于缺乏循证医学证据支持，目前在各类指南中还未推荐HAIC作为标准治疗方案。

4.2 肿瘤系统治疗方案

肝癌患者初期多无症状，发现时已发生转移，错过早期手术治疗时机。分子靶向药物治疗、免疫治疗等系统治疗方案的出现，为中晚期肝癌患者生存时间的延长带来希望。《原发性肝癌诊疗规范（2022年版）》推荐了系统抗肿瘤治疗的适应证：（1）CNLC Ⅲa、Ⅲb期肝癌患者；（2）不适合手术切除或TACE治疗的CNLC Ⅱb期肝癌患者；（3）TACE治疗抵抗或TACE治疗失败的肝癌患者[17]。

分子靶向治疗是通过特异性阻断肿瘤细胞信号的传导、阻止肿瘤血管生成的潜在靶点，从而发挥抑制肿瘤细胞进展的作用。2008 年索拉非尼（Sorafenib）的出现打破了肝癌无药物治疗的局面，可在一定程度上延长中晚期肝癌患者的生存时间[27]。2018 年肝癌又一个一线治疗药物仑伐替尼（Lenvatinib）出现，临床试验证实其较索拉非尼客观缓解率更高[28]。另外，一种新型多激酶抑制剂多纳非尼（Donafenib）在我国也已被批准用于晚期肝癌的治疗，多纳非尼在改善患者生存方面优于索拉非尼，且安全性和耐受性更好[29]。近年来肿瘤免疫治疗成为研究的热点，为肝癌的治疗提供更有希望的前景。当前，免疫检查点抑制剂联合大分子抗血管生成药物已用于一线治疗晚期肝癌临床试验并取得成功，如“Atezolizumab+Bevacizumab”、“Sintilimab+IBI305”[30-31]。

临床单一用药较易出现无反应或产生耐药性，联合用药的治疗方案逐步进入研究者视野并获得肯定。《原发性肝癌诊疗规范（2022年版）》推荐肝癌一线系统用药：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物等，适用于未接受过系统抗肿瘤治疗的不可切除或转移性肝癌患者[17]。对于既往使用过一线系统性抗肿瘤药物治疗失败或不可耐受的晚期肝癌患者，可推荐二线用药如瑞戈非尼、阿帕替尼、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗等[17]。

既往根据临床经验，将肝癌复发分为早期复发和晚期复发，其中早期复发是指在肝癌术后2年内复发，占总体复发病例数的70%以上，通常被认为和原发瘤的肝内微转移灶密切相关，具有生长快、恶性程度高、对治疗不敏感等特点[32-33]。晚期复发是指肝癌术后2 年后复发的肿瘤，通常被认为是新发的肿瘤[32-33]。笔者所在团队最近通过全基因组测序技术，将早期复发肿瘤分为两种类型：二次复发（de novo recurrence）和祖系复发（ancestral recurrence）[34]。二次复发与原发肿瘤病灶共有突变比率低，预后较好，建议行手术切除或肝移植手术；祖系复发与原发肿瘤共有突变比率高，患者预后差，建议行介入或分子靶向治疗，结果也已通过更大样本队列的验证[34]。由此可见，肝癌患者病情复杂，需临床医师根据患者病情再评估，从而选择手术切除、消融治疗、介入治疗、系统治疗等单一或联合的个性化治疗方案。

5 问题与展望

复发和转移是所有肿瘤防治共同面临的难题。结合患者影像学、病理诊断、临床检验等资料，对于肝癌复发转移的高危患者采取单一的手术切除效果往往有限。肝癌的靶向、免疫药物的出现为临床医师治疗方案的制定提供了更多的选择，多种方案联合可以提高临床防治效果。在临床医师、基础研究人员等的积极配合下，相信将会开发出更为有效的防治方案，最终造福肝癌患者。