儿童Charcot-Marie-Tooth病4K型1例报道

朱晓霞 林 华 罗 军

三峡大学附属仁和医院儿科 (湖北 宜昌 443001)

Charcot-Marie-Tooth病4K型(CMT4K)是一种周围感觉神经性疾病，属于Charcot-Marie-Tooth病的一种常染色体隐性遗传脱髓鞘性类型。基因检查是CMT诊断的“金标准”，也是其不同亚型分类的重要依据。国内外对于SURF1基因与CMT4K报道较为少见，现对我院收治的1例SURF1基因2个杂合突变所致CMT4K报道如下。

1 临床资料

患儿，女，2岁4月；因“发育水平明显落后2年”就诊。既往病史：患儿因“抬头乏力于4月龄”时初次在儿保科就诊，当时诊断“发育迟缓”，建议早期干预治疗，被家长拒绝。入院体格检查：T.36.3℃,P.122次/分，R.30次/分。神志清楚，精神反应尚可，对呼唤名字有反应，目光对视可，注意力尚集中；全身肌肉明显松弛，肌张力偏低，肌力4级，各关节活动度正常；神经反射：生理反射存在，未引出病理反射；粗大运动：能高爬；能扶站及靠站，不能独站，扶站位时不能左右移位；精细运动：双手有主动抓握动作，旋转及轮替功能尚可，不能自行使用勺子吃饭，可以双手抱奶瓶喝水；语言：偶能叫“爸爸、妈妈”，无明显有效社交语言，不能表达“大、小便”等生理需求；认知：能听懂父母的基本指令，如“给，拿”等，能指认自己的五官及家庭成员；个人-社交：能配合医生检查，但没有与外人交流的意愿。实验室检查：血常规、肾功能、电解质、血气分析、甲状旁腺素、甲状腺功能、血糖、胰岛素均正常。肝功能：ALT 17U/L；AST 44U/L，轻度高于正常值。肌酸激酶、乳酸脱氢酶未见异常。血脂一套：高密度脂蛋白 0.94mmol/L，轻度低于正常值。血氨、丙酮酸均正常。乳酸2.36mmol/L，稍高于正常值。尿有机酸分析未见异常。血氨基酸和串联质谱检测提示戊烯酰肉碱(C5:1)，己酰肉碱(C6)增高；其他酰基肉碱和氨基酸在正常范围。胸部正位片：双肺、心、膈未见明显异常。双肾彩超无异常。头颅MR：脑室系统未见明显异常，双侧大脑结构对称，灰白质对比正常，各脑叶发育饱满；双侧丘脑、脑干见对称分布片状长T1、长T2、T2FLAIR稍高信号影，考虑髓鞘化不良可能。骨盆正位片及双髋关节外展位片未见明显骨质异常。脑干听觉诱发电位：双耳侧baep正常。Vep(闪光刺激)：双眼侧P100波峰潜伏期延长。视频脑电图示未见明显异常放电。肌电图运动神经传导速度(motor nerve conduction velocity，MCV)测定：左、右腓总神经MCV分别为42.7m/s、42.8m/s，左、右胫神经MCV分别为45.4m/s、42.9m/s均正常；左、右胫神经波幅Amp分别为18.3mv、15.2mv均正常，左、右腓总神经波幅Amp分别为0.7mv、1.0mv均降低。初步诊断：(1)全面发育迟缓；(2)遗传代谢性疾病。给予“康复”治疗(经颅磁疗、中医推拿、PT、OT、ST等)。

与家长沟通征得家长同意后抽取患儿及父母静脉血，送北京迈基诺医学检验所进行全外显子基因检测，结果显示患儿SURF1基因有2个杂合突变：c.792_793del(p.R264Sfs⋆27)、c.758_759del(p.T253Sfs⋆38)，SURF1基因为国外已报道的致病突变，国内罕见。经家系分析，c.792_793del(p.R264Sfs⋆27)患儿之父该位点无变异，受检人之母该位点杂合变异；c.758_759del(p.T253Sfs⋆38) 患儿之父该位点杂合变异，受检人之母该位点无变异。患儿最后确诊CMT4K。目前仍继续维持康复训练治疗，经过康复治疗至今，现已能独立行走5～10米，但行走时呈明显共济失调步态；能自行用勺子吃饭；能主动叫“爸爸，妈妈”，表达自己的愿望，如出去玩等。

2 讨 论

CMT是最常见的遗传性神经肌肉疾病，有报道已鉴定出13个基因引起常染色体隐性脱髓鞘CMT4：GDAP1，MTMR2，MTMR13，SH3TC2，NDRG1，EGR2，PRX，HK1，FGD4，FIG4，CTDP1， PMP22和MPZ[1-2]。其中，GDAP1是CMT4的最常见遗传原因，编码一种锚定于线粒体外膜的蛋白质，因此证明线粒体疾病可能以脱髓鞘性多发性神经性疾病为主要特征。CMT病临床表现为进行性肌无力和萎缩，最初仅在腓骨肌，目前该患儿左、右腓总神经波幅Amp分别为0.7mv、1.0mv均降低，并双下肢肌张力低，符合该疾病的最初表现，目前经过康复治疗后仍行走时呈明显共济失调步态。

SURF1基因编码线粒体呼吸链的末端成分细胞色素C氧化酶(Cytochrome c oxidase，COX)的至少6个装配因子之一。对酵母和人类突变细胞的研究表明SURF1在COX早期亚复合物的形成中起作用[3]。成熟的SURF1蛋白是一种30 kDa的疏水多肽，在N和C末端有2个跨膜结构域，可锚定蛋白质到达线粒体内膜。SURF1突变亦会导致Leigh综合征(LS)或亚急性坏死性脑脊髓病，这是一种严重的婴儿性脑病[3]。 LS的MRI表现为基底节，小脑和脑干对称性病变，临床过程反映出神经病理学特征，最终导致整体神经功能衰竭。乳酸酸中毒几乎也是存在[4]。SURF1相关性LS患者通常在10岁之前表现出典型的临床病程和死亡率。据报道，只有少数人可以存活到10.8岁以上，所以SURF1基因突变需与LS相鉴别，该患儿头颅MRI仅有髓鞘化不良可能，未见LS的颅脑表现。

SURF1相关的CMT4的患者都有共同特征，包括严重儿童期神经性疾病和乳酸性酸中毒，该患儿实验室检查结果有乳酸轻度升高；所有患者均患有多系统性眼球震颤，听力损失和脊柱后凸畸形，并伴有颅脑MRI异常，例如下丘脑及周围病变，该患儿听力测试暂未见异常，颅脑MR提示髓鞘化不良；具有以小脑共济失调为特征的不断发展的临床病程，该患儿有明显共济失调性步态，全身肌肉明显松弛，肌张力偏低，后期发展过程尚需进一步观察。亦有报道[5-6]称SURF1基因相关的CMT4的患者主要表现为脱髓鞘性神经病，与我院该患儿的发育落后及颅脑MR相符合。建议对于出现以下情况具有脱髓鞘性神经病变的患者可以优先SURF1突变的分析：(1)在十年内发病；(2)临床严重程度不一；(3)相关特征包括眼球震颤，听力下降和脊柱后凸畸形；(4)颅脑MRI异常；(5)乳酸性酸中毒；(6)多发性神经病发作数年后，临床表型不断发展，并伴有小脑性共济失调。

综上所述，当临床上遇到上诉情况时，应及早进行CMT相关基因检查，并优先SURF1基因的分析，早期诊断有利于避免过度检查和治疗。