中西医结合治疗脓毒症毛细血管渗漏综合征的研究进展

印佩如 倪海滨

(南京中医药大学第三临床医学院,江苏 南京 210000)

本文从中西医2方面对脓毒症毛细血管渗漏综合征的临床应用进展展开综述，旨在为临床医生提供新的诊疗思路。

1 脓毒症毛细血管渗漏综合征的西医研究进展

1.1 流行病学 脓毒症是ICU的常见病，病死率极高，也是全球范围内倍受重视的社会公共卫生问题[1]。2018年Weng等[2]通过NMSS数据库对脓毒症进行流行病学调查的数据显示，在2015年报告的1 937 299例死亡病例中，脓毒症相关性死亡占12.6%。据此推算当年全国因脓毒症相关性死亡的总人数约为100万。不仅仅在国内，脓毒症在全球范围内病死率依然居高不下，全球约有20%的死亡被认为与脓毒症有关。而脓毒症合并毛细血管渗漏综合征(CLS)作为脓毒症发病机制中的关键环节，与患者的预后及病死率密切相关，值得重视和探讨。

1.2 危险因素

1.2.1 感染 脓毒症时感染的各种病原微生物在人体内释放出内毒素，过度激活免疫系统，释放出大量的细胞因子及炎症介质，形成瀑布效应进而激活全身炎症反应，损伤毛细血管内皮细胞，使得毛细血管通透性增高，血液中的小分子蛋白渗漏到组织间隙，从而引起毛细血管渗漏综合征[3]。

1.2.2 机械通气 刘朝忠等[4]的研究显示ICU内不合理的机械通气策略是毛细血管渗漏综合征的独立危险因素，包括过长的机械通气时间、高压力通气、高呼气末正压(PEEP)通气及大潮气量通气。这些因素都加剧了肺损伤，使得肺毛细血管损伤加剧。

1.2.3 急性呼吸窘迫综合症(ARDS) ARDS是脓毒症常见的并发症，ARDS时肺毛细血管通透性显著增加，间质水肿，内毒素、细胞因子及炎症介质更易进入血液循环，加重炎症反应，毛细血管渗漏综合征更易发生。Marx等[5]研究指出，ARDS是脓毒症患者并发毛细血管渗漏综合征的独立危险因素。

1.2.4 各种炎性介质 此外C反应蛋白(C-Reactive Protein，CRP)、降钙素原(Procalcitonin，PCT)、肿瘤坏死因子(TNF)、白介素-1(IL-1)和白介素-6(IL-6)、血管生成素-2(Ang-2)、血管紧张素-2(AT2)等生物标记物的升高与疾病严重程度成正相关。

1.2.5 其他 同时Marx等[5]指出，大剂量液体复苏也是独立危险因素之一，这会使液体外渗、组织水肿进一步加重；黄艳等[6]发现低钙血症时患者血管内壁弹性纤维钙化、变性，加剧毛细血管内皮损伤，也会造成毛细血管渗漏综合征的发生。

1.3 病理生理机制

1.3.1 脓毒症 脓毒症的发病机制涉及范围甚广，失控的炎症反应、凝血功能障碍以及微循环衰竭是目前被主流学说所公认的三大具有特征性的病理生理机制改变，而内皮功能障碍则是疾病进展的关键环节。

1.3.2 毛细血管渗漏综合症 目前毛细血管渗漏综合症的发病机制，细胞因子介导的血管内皮损伤学说被主流推崇。简单而言：感染导致单核-巨噬细胞系统被过度激活，释放出TNF-α、IL-1、IL-6等促炎性细胞因子，后者进一步激活内皮细胞等效应细胞，使之释放氧自由基、前列腺素I2等炎性介质，形成瀑布效应并介导免疫反应，引起全身炎症反应综合征。在炎性介质的作用下，导致毛细血管内皮细胞收缩、损伤，细胞连接出现裂隙及分离，毛细血管运输通道孔径增大，毛细血管通透性增高，血液中的小分子蛋白渗漏到组织间隙，从而引起毛细血管渗漏综合征，全身组织水肿、多浆膜腔积液。另外内毒素、氧自由基和血小板在血管壁的聚集可直接损伤毛细血管内皮细胞。可见内皮功能障碍是二者病理生理机制的关键。

内皮细胞位于血管内壁，由血管内皮细胞、细胞间连接及糖萼组成。内毒素、细胞因子和炎症介质、血管损伤蛋白破化等因素是血管内皮细胞损伤的主要机制。

1.4 诊断

1.4.1 脓毒症的诊断 早期定义来源于古希腊单词sepsis，寓意为“有机物的腐烂”，经过一系列的定义演变，目前公认的诊断标准是基于2016年提出的Sepsis 3.0共识[7]，即：由宿主对感染的反应失调引起的危及生命的器官功能障碍。

1.4.2 毛细血管渗漏综合征的诊断 目前对于毛细血管渗漏综合征尚无统一的诊断标准，主要通过病史、临床表现和理化检查综合诊断，临床表现主要为全身性进行性水肿、低血容量性低血压、低蛋白血症、血液浓缩。

1.4.3 生物标记物及检测手段 首先可以测量毛细血管胶体渗透压，在输注白蛋白后测定细胞外液菊粉分布量并行生物电阻抗分析，通过胶体渗透浓度变化情况对毛细血管渗漏综合征进行诊断，但此方法较为昂贵，临床一般不使用。其次可以通过PiCCO导管测定心输出量、血管外肺水以及肺血管通透性等参数对毛细血管渗漏综合征进行诊断，但在普通病房难以常规执行。另外，测量内皮细胞损伤相关生物标志物可以辅助诊断，包括血管性血友病因子(Von willebrand factor,vWF)、内皮素(Endothelin,ET)、1-磷酸鞘氨醇(Sphingosine 1-phosphate,S1P)、高迁移族蛋白B1(High mobility group box 1 protein,HMGB1)等等，这些都反映了内皮细胞损伤严重程度，侧面反映了毛细血管渗漏情况。

1.5 治疗 西医对脓毒症合并毛细血管渗漏综合征暂无特异性治疗，目前以对症治疗为主。

1.5.1 原发病脓毒症治疗 积极的对原发疾病脓毒症进行治疗有着重要意义[8]，基本治疗主要包括：经验性抗生素覆盖可能的病原菌；首选去甲肾上腺素维持血压，如因心脏收缩力减弱导致血压难以维持，则尝试联合多巴酚丁胺治疗；根据病情需要采取抗凝治疗；早期肠内营养支持治疗；器官功能支持治疗等等。

1.5.2 液体治疗 维持有效循环血 维持有效循环血量是治疗脓毒症毛细血管渗漏综合征的有效措施，该治疗方法的关键在于补液，补液可以对患者组织低灌注现象进行纠正，增加血浆渗透压[9]。

1.5.3 提高胶体渗透压 在大剂量晶体液复苏不能维持的情况下可以加用胶体进行复苏，既往研究提示人工合成胶体会损害肾功能，天然胶体人血白蛋白暂无特殊不良反应，但对其复苏的有效性及复苏剂量仍存疑。不过最近的数据表明，S1P可以通过稳定器官功能和降低组织细胞对免疫挑战的反应来增加疾病耐受性，在抗菌免疫中发挥作用[10]。感染性休克患者的特点是内皮屏障渗漏增加，血清白蛋白(SA)和高密度脂蛋白(HDL)显著丢失。这2种分子都是S1P的载体，因此，补充血清白蛋白被认为是一个潜在的有益疗法。

1.5.4 抗炎症介质 2004年起，血必净注射液被专家共识推荐作为脓毒症或脓毒性休克的附加治疗，2021年Li等[11]对血必净注射液的药理研究，再一次肯定了其贯穿脓毒症发病始终的抗炎抗凝、免疫调节、保护血管内皮及抗氧化应激作用。同时专家共识也建议早期使用乌司他丁注射液[7]可以显著减轻炎症介质。

1.5.5 改善毛细血管通透性 脓毒症患者毛细血管通透性的增加是导致毛细血管渗漏综合征的最主要原因，目前临床上常使用改善脓毒症患者毛细血管通透性的药物包括糖皮质激素、β-受体激动剂等，其中，糖皮质激素可以有效抑制炎症因子的产生，在改善血管通透性的同时，可以预防患者出现低血糖现象。Marik等[12]的研究也证实了早期联合使用氢化可的松、维生素C及硫胺素可以有效预防进行性的器官功能障碍，降低患者死亡率。但近日Sevransky等[13]研究提示氢化可的松及维生素C、硫胺素联合使用不能增加无呼吸机和无血管活性药物天数。目前HAT疗法的疗效仍需进一步研究明确。

1.5.6 连续肾脏替代疗法 临床研究指出，连续肾脏替代疗法能够将脓毒症毛细血管渗漏综合征患者体内多余的炎性介质及水分清除，将患者机体耗氧量维持在正常水平，改善机体水肿现象，有效纠正患者内环境紊乱，对脏器产生保护机制。

1.5.7 其他治疗 例如静脉注射免疫球蛋白和皮下注射重组人血小板生成素等方法。免疫球蛋白可以补充人体IgG 抗体从而调节人体免疫，提高患者防御感染的能力。

2 脓毒症毛细血管渗漏综合征的中医研究进展

2.1 历史沿革 中医学中本没有“脓毒症、毛细血管渗漏综合征”这一病名，各医家对于脓毒症毛细血管渗漏综合征的中医病名及病机也研究甚少，有部分文献报道将其归属于“水肿”“痰饮”“热证”“温病”等范畴论治。

2.2 病因病机 脓毒症毛细血管渗漏综合征，轻者临床表现为精神萎靡、身重倦怠、声低乏力、心悸气短、四肢发凉、脉沉迟，重者可出现神识朦胧、口开目合、气息微弱、周身浮肿、斑疹隐隐、脉微细欲绝。根据临床表现，结合脓毒症的基本病机，郝浩等[14]认为毛细血管渗漏综合征的发病关键是阳气亏虚，加重因素为痰浊、瘀血、水饮。

2.3 治法方药

2.3.1 益气温阳——真武汤 脓毒症的基本病机为阳气亏虚，治宜益气温阳，真武汤为其主要代表方，以生姜、白术、白芍、茯苓、附子等为主要药材，有温阳行气利水的功效，王宏等[15]临床研究显示真武汤组患者休克病程更短，水肿消退速度更快。

2.3.2 病痰饮者 当以温药和之——小青龙汤 苓桂术甘汤 实脾饮 脾主运化，肾为水脏、司开阖，脾肾失司，则水土精微化生痰饮。“温药和之”之义，在于运用中药温补脾肾阳气，助阳化气，气化水行[16]。临床宜用健脾益气、温肾补阳之法，以小青龙汤、苓桂术甘汤、实脾饮等为代表方。

2.3.3 活血利水——血必净 川芎嗪 临床治疗毛细血管渗漏综合征应在温阳利水、化痰逐饮的同时，辨证加以活血利水之品，如益母草、泽兰、王不留行、丹参、赤芍等等，也可选用中成药如川芎嗪注射液。

3 展望

脓毒症合并毛细血管渗漏综合征是临床常见的急危重症，病死率极高。感染、机械通气、ARDS、各种炎症介质是其独立危险因素。细胞因子介导的血管内皮损伤学说是其主要病理生理机制。诊断主要基于脓毒症3.0指南结合“三多一少”的临床表现。临床中除积极治疗原发病外，还需提高胶体渗透压、抗炎症介质、连续肾替代、补充有效循环血量及改善毛细血管通透性。中医方面脓毒症尚无明确中医病名，目前参考“水肿”“痰饮”“热证”“温病”等进行论治。益气温阳是其根本大法，余需温痰化饮、活血利水。

中西医协同治疗为脓毒症合并毛细血管渗漏综合征临床诊治提供了新的方向和思路，未来中药与抗生素的协同作用仍需进一步探讨。