胃癌靶向药物治疗进展

曾庆懋

容县人民医院 广西 玉林 537500

胃癌是消化系统常见的恶性肿瘤疾病，具有较高的发病率﹑死亡率。化疗是此疾病重要干预手段，常见的化疗药物包含紫杉类﹑蒽环类等，但细胞毒性药物的联合方案治疗效果呈现个体化差异，未从根本上提高治疗效率[1]。近年来，靶向药物治疗被逐渐用于大肠癌﹑乳腺癌等肿瘤疾病中，均取得较为可观的治疗效果。随着胃癌靶向药物研究的逐渐展开，如何高效治疗胃癌疾病成为临床医师重点探讨方向。本文对既往靶向药物治疗胃癌相关研究展开综述。

1.针对表皮生长因子受体（EGFR）的靶向药物

EGFR主要包含EER1﹑EER2﹑EER3﹑EER4，以上受体均为I型酪氨酸激酶受体基因家族。西妥昔单抗是抗EGFR单克隆抗体，可与EGFR细胞外区域特异性结合，从而竞争性抑制其与天然配体结合，阻断配体诱导的EGFR酪氨酸激酶磷酸化。除此之外，此药物可触发受体的内吞以及降解，以上两种作用可对EGFR通路的信号以及传导起到阻断作用，在抑制肿瘤细胞增殖的同时，可抑制肿瘤新生血管的生成。

2.人表皮生长因子受体（HER2）单克隆抗体－曲妥珠单抗

HER2是横跨酪氨酸激酶受体家族的重要成员，参与肿瘤细胞的增殖﹑分化﹑凋亡以及迁移，多种恶性肿瘤均呈现高表达转态，当其发生扩增时，会导致HER2过度表达，促使配体与HER2受体发生结合，HER2自身受体磷酸化，同时对酪氨酸激酶活性产生激活作用，最终引发细胞增殖[2]。

曲妥珠单抗是一种人源化的单克隆抗体，具有较优的特异性，能够与HER2蛋白胞外受体结合，进而对HER2蛋白参与的信号转导起到抑制作用；同时可在高表达的HER2的肿瘤细胞内诱发抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用效应，杀伤靶细胞；除此之外，HER2可以通过对肿瘤血管生成产生抑制作用，发挥抗肿瘤作用[3]。相关研究中以HER2炎性晚期胃癌患者为研究对象，择样本量98例，将其依据治疗方法均分两组，对照组采用顺铂＋伊立替康实施化疗，观察组在此基础上联合曲妥珠单抗治疗，经研究发现，观察组患者疗效较高，治疗后P53阳性率﹑EGFR阳性率较低，研究可得，曲妥珠单抗联合化疗方案可有效降低P53﹑EGFR阳性率，具有较优的治疗效果[4]。

3.针对血管内皮生长因子（VEGF）通道的靶向药物治疗－阿帕替尼

肿瘤的生长以及转移依靠多因素完成，其中最关键的是肿瘤血管的生成，肿瘤组织的生长需要依靠新生血管的作用，进行氧气以及营养物质的供给，以满足肿瘤细胞的扩增需求。VEGF﹑血管内皮生长因子受体（VEGFR），两者所介导的信号传导通路对肿瘤血管的生成具有调控作用。VEGFR家族中VEGFR-2在血管内皮中具有激活效应，包括细胞的增殖﹑迁移﹑生存等，因此学者认为VEGFR-2与肿瘤血管生成具有密切关系。当VEGFR-2被VEGF激活后，会发生自动磷酸化，引发细胞增殖﹑弥漫等。阿帕替尼是治疗肿瘤疾病的有效药物，可通过与VEGFR-2的有效结合，竞争性抑制VEGF﹑VEGFR-2结合，对VEGFR-2自动磷酸化产生抑制作用，抑制肿瘤疾病。

4.多靶点酪氨酸激酶抑制剂

酪氨酸激酶是较为常见的生长因子受体，在细胞内的信号转导通路中具有重要地位，参与细胞的生长﹑分化﹑死亡等过程，其异常表达可直接引发肿瘤疾病产生[5]。酪氨酸激酶抑制剂主要包含单靶点以及多靶点治疗，后者是通过抑制多种传导通路达到抗肿瘤作用，在患者的疗效方面优于前者。

多靶向药物：伊马替尼，为JAK-3蛋白酪氨酸激酶抑制剂，对于多种细胞因子的细胞内信号有抑制作用；拉帕替尼为EGFR﹑HER2可逆性双重抑制剂；伐地他尼是EGFR﹑VEGFR﹑RET的拮抗剂，对于肿瘤患者生存时间有延长作用；西地拉尼可靶向作用于VEGFR-1﹑VEGFR-2﹑VEGFR-3，阻碍肿瘤生长；坎奈替尼可直接作用于EGFR家族的ATP 结合位点，主要包含EGFR﹑EGFR2﹑EGFR3，此药物在使用的过程中可对肿瘤产生抗癌作用；伯舒替尼具有较强的高效的抗增殖活性，抑制肿瘤细胞的增殖与存活。

5.哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂

mTOR的激活在胃癌细胞的生长﹑增殖﹑代谢以及血管形成等方面具有关键的调控作用。在肿瘤的发生过程中mTOR信号通路具有重要作用，既往研究中发现肺癌﹑胃癌患者中均具有mTOR信号通路的调节异常，过度活化的AKt﹑激活的Akt促使肿瘤细胞对凋亡诱导耐受﹑细胞生长代谢异常增加[6]。过度活化的AKt会激活其下游的底物，其中激活的靶蛋白mTOR会促进肿瘤细胞的快速增殖，细胞周期加快，促进肿瘤呈现进展性发展，且发展速度较快。雷帕霉素是mTOR抑制剂，具有较强的抗菌﹑免疫作用，同时可起到抗肿瘤作用。

6.基质金属蛋白酶（MMPs）抑制剂

MMPs是由肿瘤细胞﹑宿主细胞分泌，属于蛋白水解酶的一种，可以在患者细胞正常生长﹑分化以及修复过程中发挥着重要作用。癌症患者均存在MMP表达，会促进肿瘤细胞发生浸润﹑扩散中。相关研究指出，胃癌患者组织中存在过度表达的MMP-2﹑MMP-7以及MMP-9，其中MMP-2﹑MMP-9是启动血管生成的关键性因子。马立马司他是口服MMPs抑制剂，可以选择性抑制MMP-2﹑MMP-9等基质金属蛋白酶，对肿瘤的生长以及转移具有明显的抑制作用[7]。

7.胰岛素生长因子受体（IGF-1R）抑制剂

胰岛素生长因子（IGF-1）与IGF-1R是IGF信号通路中较为关键的信号转导蛋白，在细胞的增殖以及生长等过程中发挥重要作用，同时参与多种肿瘤的发生﹑发展过程。IGF-1是人体体内重要的一种细胞因子，其主要来源于肝脏，并被运送到其他器官或者组织发挥内分泌的作用，绝大部分参与体内所有器官的生长发育，同时具备促细胞增殖﹑抗凋亡作用。IGF-1R作为一种横跨酪氨酸激酶受体，当配体与细胞外区域发生结合时，可引起IGF-1R发生自身磷酸化，并引起下游底物磷酸化，最终实现抗细胞凋亡﹑转化功能等。在胃癌患者组织中，IGF-1与IGF-1R具有异常高表达，随着分期，浸润深度的不断增加，IGF-1与IGF-1R表达阳性率较高[8-9]。

8.C-Met抑制剂

李戈[10]等学者研究中发现在胃癌﹑正常胃黏膜组织中均可检测到C-Met表达，且胃癌患者组织中的C-Met以及蛋白量表达均高于正常胃黏膜组织，因此C-Met与和胃癌的发生存在一定关联，其阳性表达与患者不良预后具有相关性。C-Met的持续激活会对肿瘤细胞之间的粘附起到破坏作用，促进细胞运动，同时可参与肿瘤新生血管的生成，促使肿瘤细胞极易进入机体血液循环并发生转移。因此在胃癌患者治疗中，以Met为靶向，可有效实现干扰多通路的作用，当患者肿瘤细胞中出现异常的C-Met信号通路被阻断，肿瘤细胞即会发生细胞形态改变﹑增殖减缓，侵袭能力下降。郝雪晨[11]学者研究中指出，HGF/C-Met信号通路在胚胎的发育﹑器官形成﹑血管生成中具有调节作用，调节细胞的分化，同时广泛分布于成熟的组织器官中，参与伤口愈合﹑组织再生，HGF﹑C-Met的异常表达均可导致肿瘤疾病发生﹑转移以及侵袭，因此研究靶向C-Met激酶抑制剂成为治疗肿瘤的有效手段，研究中指出，以Foretinib为先导化合物，经过结构重组发现，此药物具有较优的抗肿瘤活性。

9.热休克蛋白90（HSP90）抑制剂

相关研究中指出，HSP90存在于诸多癌症疾病（胃癌﹑肺癌﹑肝癌等）中高表达，同时和肿瘤的分级﹑分期﹑预后呈现正相关性，HSP90水平越高，患者肿瘤恶性程度越严重[12]。HSP90抑制剂包含两种，一种为天然HSP90抑制剂，另一种为衍生物合成的抑制剂，绝大部分天然HSP90抑制剂衍生物主要来自于格尔德霉素﹑根赤壳菌素。格尔德霉素是一种分离自链霉素吸水菌素的天然产物，此药物可以直接与HSP90进行结合，抑制HSP90复合物的形成，降解HSP90受体蛋白；此药物的应用可对肿瘤的生长产生明显的抑制作用。

10.总结与展望

肿瘤疾病一直是临床医师以及患者重点关注问题之一，高效治疗手段是医务人员重点研究方向。分子靶向药物的治疗已被广泛用于乳腺癌﹑肺癌等疾病中，然而对于胃癌疾病的研究相对空白。因此建议后期加大靶向药物对于胃癌疾病治疗效果研究力度，为后期临床治疗工作提供依据。同时可将胃癌患者某些生物学标志列为重点研究对象，探索生物标志学的预测指标与预后关系，积极寻找靶向治疗药物，突破现有研究，为晚期胃癌疾病治疗提供新的选择方向。