成人血栓性血小板减少性紫癜治疗进展

许敏 程纬民 李雪萍 曾清

广西中医药大学第一附属医院血液内科 广西 南宁 530023

血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）属于急性血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）中的一种，由于大量微血栓形成导致多器官功能损伤和血小板严重减少而致命。TTP的典型临床表现为“五联征”，包括血小板减少﹑微血管病性溶血性贫血﹑发热﹑精神症状和肾功能损害。在20世纪90年代，由于缺乏有效的治疗手段，TTP患者的死亡率达到90%[1]。1982年，研究人员在TTP患者的血浆中发现了与血栓形成密切相关的超大型VWF（Von Willebrand 因子）多聚体[2]，而血管性血友病因子裂解酶 (ADAMTS13)是血浆中裂解VWF的新型金属蛋白酶，当ADAMTS13活性下降或缺乏时，VWF无法正常降解，从而形成了血栓，并消耗了血小板，导致血小板减少，进而引发TTP[3]。TTP根据有无ADAMTS13基因异常分为遗传性和获得性两种[4]。遗传性TTP为ADAMTS13绝对缺乏，活性明显降低；而获得性TTP仅表现为活性下降，主要由于感染﹑自身免疫疾病﹑药物等原因导致的ADAMTS13抗体形成导致。随着TTP发病机制的逐渐明朗，相应的治疗方案应运而生。

1 血浆置换

血浆置换治疗TTP的原理主要为通过血浆补充ADAMTS13以及清除ADAMTS13抗体和过多的超大VWF。新鲜冰冻血浆和普通冰冻血浆均可用于进行血浆置换。每次血浆置换的量为患者的血浆容量的1～1.5倍；目前仍缺乏血浆置换频次的标准，临床多进行每天1～2次血浆置换，直到TTP临床症状消失﹑血小板计数大于150X10～9/L﹑乳酸脱氢酶正常2～3天，然后改为隔天1次直至停用血浆置换。血浆置换的应用使TTP的死亡率降低到小于10%，至今血浆置换在TTP治疗的首选地位仍不可撼动，且当怀疑为TTP时应立即进行血浆置换治疗[5]。若条件有限无法进行血浆置换，可暂予行血浆输注，后续创造条件行血浆置换。一项回顾性研究统计了18例成人TTP患者，其中6例未使用血浆置换治疗的患者无一存活，另外使用了血浆置换的12例患者有效率仅为75%[6]，可能与未能早期诊断，没有尽早开展血浆置换有关。

2 糖皮质激素

TTP的发生有免疫机制参与，糖皮质激素治疗TTP的原理主要在于其抗免疫作用。有研究表明糖皮质激素合用其他免疫抑制剂如环孢素﹑长春新碱有助于提高疗效及降低死亡率[7, 8]。一项前瞻性研究表明大剂量激素（甲强龙10mg/kg/d X 3d，继而2.5mg/kg/d）联合血浆置换较标准剂量激素(甲强龙1mg/kg/d)联合血浆置换治疗TTP可以获得更高的缓解率[9]。日本的TTP指南认为治疗期间当血小板大于50X10～9/L时予阿司匹林抗血小板治疗，直到停止使用甲强龙。

3 利妥昔单抗

利妥昔单抗通过清除CD20+B淋巴细胞来清除其产生的抗ADAMTS13抗体，进而达到治疗TTP的作用[10]。目前利妥昔单抗已经被作为一线治疗方案推荐用于TTP治疗。一项回顾性研究表明使用血浆置换/血浆输注+糖皮质激素+利妥昔单抗和/或免疫抑制剂比使用血浆置换/血浆输注+糖皮质激素治疗TTP疗效更优[11]。对于复发或难治性TTP，有前瞻性研究表明缓解率高达98%。有文献报导利妥昔单抗治疗TTP的前瞻性研究结果显示其总有效率为90%[12]。目前较多文献报道使用的方案为血浆置换后24h应用利妥昔单抗375mg/m2/week，连续使用4～8周。

4 caplacizumab

Caplacizumab是一种双价纳米抗体，是通过阻断超大VWF多聚体与血小板聚集来降低血小板粘附和消耗治疗TTP。Caplacizumab于2019年被美国FDA批准用于治疗成人获得性TTP[13]。Caplacizumab的临床III期研究Hercules试验结果显示：与安慰剂相比，使用Caplacizumab使患者血小板恢复正常的可能性增加，复发比例减少，死亡率﹑复发率﹑使用血浆置换时间显著降低。在Hercules试验中Caplacizumab的用法为11mg，首日血浆置换前静脉注射，其后每日于血浆置换后皮下注射，直到进行血浆置换后30天，若症状无缓解或ADAMTS13水平仍低，则延长使用7～28天。

5 重组 ADAMTS13

重组ADAMTS13(BAX930)是通过直接补充ADAMTS13治疗TTP，可替代通过新鲜冰冻血浆补充ADAMTS13，并且可避免由于大量血浆输注导致的各种副作用，比如输血反应﹑血栓形成﹑感染等。由于无法终止体内的ADAMTS13抗体，目前认为重组ADAMTS13主要用于预防和治疗遗传性TTP。前期临床试验已证明其治疗遗传性TTP的临床前有效性和安全性，目前正在进行临床试验。对于遗传性TTP的临床疗效值得期待。

6 硼替佐米

硼替佐米可以诱导B细胞凋亡而抑制ADAMTS13抗体的产生来达到治疗TTP的作用。硼替佐米于2013年首次被报道用于治疗血浆置换﹑利妥昔单抗等治疗无效的难治性TTP患者[14]。其后陆续有使用硼替佐米治疗难治性TTP有效的个案报道，对于妊娠合并TTP的复发难治病例也有使用硼替佐米治疗有效的报道。由于缺乏硼替佐米的大样本前瞻性研究，缺乏对硼替佐米给药剂量﹑途径及方案的标准，目前认为对于复发难治性TTP或许是一个有效的辅助治疗。

7 血小板输注

由于TTP可形成广泛的微血栓，血小板输注可加剧血栓的形成，使病情加重，故禁止给TTP患者输注血小板，但当出现潜在危及生命的出血时，比如颅内出血，才考虑血小板输注治疗[15]。

综上所述，成人TTP的治疗选择随着治疗经验的丰富和新药的出现而逐渐增多，大多数成人TTP患者通过血浆置换联合糖皮质激素治疗可达到缓解，联合利妥昔单抗或者其他免疫抑制剂治疗可提高总生存率，联合Caplacizumab治疗获得性TTP疗效更佳。对于复发难治的成人TTP病例，可加用利妥昔单抗。对于血浆置换及利妥昔单抗等药物无效的成人TTP患者，可尝试硼替佐米治疗。重组ADAMTS13对于遗传性TTP的临床疗效未来可期。