从微观角度探寻前列腺增生症诊治进展

张理杰，袁润强

（1.广东医科大学，广东 湛江 524002；2.中山市人民医院 泌尿外科二区，广东 中山 528400）

0 引言

随着社会经济发展，前列腺增生发病率在不断提升，尽管前列腺增生大多进展缓慢，但如果一旦发生将严重影响人类生活质量，因此继续探寻前列腺微观结构以及分子基因层面理解，对前列腺增生诊断以及治疗的意义重大[1-2]；经典的前列腺解剖大多从宏观角度加以分析，而经典的前列腺带状解剖大多数是基于John E.McNeal[3]在1981年从组织的发育过程以及解剖组织形态区别的研究成果，随着现代医学的进一步发展，我们可以从微观层面了解前列腺增生的预防、诊断和预后。综述旨在总结以前的发现，描述最近的结果，将进一步推动对前列腺结构、致病因素以及预防和治疗前列腺增生的认识，并讨论该领域的一些争议和未解决的问题。

1 前列腺疾病概述

前列腺作为男性生殖系统中的一个重要器官，围绕前列腺有着许多的病变，常见病变包括前列腺增生（benign prostatic hypertrophy，BPH）及前列腺癌（prostatic cancer，PCa），其中前列腺增生严重影响患者生活质量，随着年龄增长以及人类寿命的延长，更加加剧了对人类的挑战[4]。

前列腺增生的发病率随着社会进步也逐步上升，有相关研究表明[5-6]，BPH通常发生于40岁以上的男性，到80岁时BPH的患病率达到83%，中国北京大学泌尿外科研究所的尸检结果也支持了这一观点[7]。国内前列腺增生的发病率也与国外同行研究结果类似。

2 前列腺增生微观探索

目前，最困扰人类的两种前列腺疾病为良性前列腺增生（BPH）和前列腺癌（PCa），前列腺增生轻者可终身无症状，重者可严重影响排尿甚至可导致肾功能不全等其他并发症，许多人试图从各个方面解释这两种病的发生以及发展的原因，John E.McNeal[3]首先从前列腺组织的发育来源来解释疾病的发生，不同的组织发育来源可能是前列腺各带区患病率差异的原因；并通过统计前列腺各个解剖分区疾病数据发现，前列腺不同区域好发不同疾病；外周区占前列腺疾病70%，前列腺癌的70%发生于此；移行区占前列腺体积5%-10%，仅20%的癌发生于此，几乎对癌症免疫，但却是前列腺增生（BPH）的好发部位；尿道周围腺区占腺体体积不到1%，也可发生良性增生，中央区占腺体体积的20%，很少发生癌和BPH；移行区和其他尿道周腺是BPH的唯一起源部位[8-9]。对前列腺病理学的更深入理解可能会揭示为什么这些疾病在不同的区域占主导地位。

2.1 前列腺增生症

良性前列腺增生是老年男性的常见疾病，可引起下尿路梗阻，轻者排尿不畅，重者可影响肾功能甚至肾衰竭。1984年Berry[5]发现小于30岁男性基本无BPH发生，患病率随着年龄的增长而增高。31～50岁需要手术治疗的男性的增生前列腺组织重量几乎呈指数级增长，80岁以上年龄组的BPH患病率高达88%，在90岁以上时，BPH患病率接近100%。尽管BPH发病率较高，但我们对其病因知之甚少。从组织生长发育角度理解，前列腺在幼儿时期，由于性腺未发育，故前列腺体积较小，腺组织不显著，主要由平滑肌和结缔组织构成，至青春期，随着性腺发育成熟，腺组织受激素作用，前列腺迅速增大，至老年时，睾丸逐渐萎缩，性激素分泌减少，腺组织萎缩，前列腺体积往往缩小，如果其结缔组织及平滑肌过度增生，常引起前列腺肥大，严重时压迫尿道导致排尿困难[10-11]。从中我们可以推测前列腺组织生长发育以及增生肥大可能与雄性激素有一定程度的关联。从治疗上我们通过去势或者抗雄治疗后的确能使前列腺总体体积减小，这可以从侧面印证了这一观点[12]。

从组织细胞层面理解，良性前列腺增生是组织增生过程，Pasco，J.M.[13]通过前列腺动脉栓塞术后（prostatic artery embolisation，PAE）治疗前列腺增生，对于前列腺组织较大患者表现为症状显著和持续改善，对勃起功能没有负面影响；但实验中同时发现对前列腺组织较小的患者效果不理想；表明PAE对可不同程度减小前列腺体积，这与前列腺大小呈正相关；Nobuhiro Haga MD[14]等试图从病理以及代谢的方面探寻良性前列腺增生（BPH）/良性前列腺肥大（benign prostatic enlargement，BPE）的病因。在良性前列腺增生患者的前列腺病理切片中，表现为局部动脉粥样硬化[15]。重度局部动脉粥样硬化组的前列腺体积明显大于轻度和中度局部动脉粥样硬化组[16]。局部动脉粥样硬化患者前列腺中缺氧诱导因子-1α、丙二醛、转化生长因子-TGFβ1和碱性成纤维细胞生长因子的阳性表达率明显高于非局部动脉粥样硬化患者[17]。慢性缺血诱导氧化应激途径的上调导致代谢综合征（metabolic syndrome Mets）可能与引起BPH/BPE有关[18]。从上可得出一定程度的缺血可能引起前列腺组织因缺血而产生前列腺增生因子；缺血超过一定程度，前列腺组织细胞凋亡引起前列腺体积有所缩小，但目前前列腺增生及PAE引起前列腺体积减小机制暂不明朗，PAE也缺乏更大型的临床试验及安全性验证，这需要进一步实验验证[19-20]。

从基因层面的理解，通常认为良性前列腺增生是一种细胞单克隆行为，类似良性肿瘤过程[21-22]，根据Liu D.[23]等在2020年研究成果：通过对前列腺增生细胞进行全基因组测序（whole genome sequencing，WGS）、全外显子组测序（Whole exome sequencing，WES）和全基因组单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphi，SNP）芯片检测基因组改变的几率远低于常见一些癌变，例如原发性前列腺癌等其他肿瘤疾病，此外从常见癌症突变信号[24]方面检测，良性前列腺增生表现出与年龄相关的突变特征，与老年患者中较高的患病率一致。另一方面，Meeker，A.K.[25]根据前列腺增生特性选择从端粒角度理解前列腺组织为何能增殖并形成结节。在正常的体细胞中，重复的细胞分裂导致重复的末端DNA序列端粒受侵蚀而缩短[26]。端粒极度缩短的最终结果是引起信号介导的凋亡或衰老。大约70%～90%的人类癌症，包括前列腺癌，可以检测到端粒酶活性的增加[27]。良性前列腺增生作为细胞增殖现象理应伴随端粒的侵蚀，2015年Jayant K.Rane[28]等发表在欧洲泌尿外科学会（European Association of Urology，EAU）上观点颠覆了这一观念。通过对比前列腺增生组织中基底上皮细胞、腔上皮细胞、干细胞样细胞、间质细胞[29]的端粒酶，端粒酶活性（端粒酶（Telomerase RNA Gene，TERC）和端粒酶逆转录酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）组分的表达）和端粒长度。腔上皮和基底上皮细胞可检测到TERT表达和端粒酶活性，间质细胞中未检测到TERT表达和端粒酶活性，但这些因素没有影响到端粒的长度，表现为BPH的细胞相对正常细胞都保持较长的端粒长度，这表明端粒酶在BPH组织过度增殖中不是必需的[30-31]。根据目前研究成果，前列腺增生与常见癌症细胞单克隆不受限制增生从基因层面还是存在较大差距，但在前列腺的各种细胞端粒上虽然检测到端粒酶多少不一，但是端粒长度却区别不大，这或许是前列腺保持终身增生但很少发生癌变的一个因素[32-33]。我们或许可以利用端粒开发对应的BPH治疗方法。

3 总结和展望

前列腺增生是影响人们工作、生活和生命健康的严重疾病之一。40年前人类已经通过从组织的发育过程以及解剖组织形态区别初步认识从宏观上认识前列腺功能及解剖结构；随着科学技术进一步发展，对患者雄激素与前列腺组织的研究使得抗雄以及雄激素剥夺治疗已经广泛应用于前列腺增生患者身上并取得良好疗效；通过对前列腺增生组织的动脉的研究可能解释前列腺增生的原因并探索新型微创治疗新方式[34-35]；从基因层面前列腺增生与肿瘤的表现不尽相同，这可能是前列腺组织保持增长却很少癌变原因。

综上所述，前列腺增生在世界发病率较高，在我国发病率也在快速增长，并且严重影响患者生活质量。目前现在的前列腺增生的评估以及治疗方面仍然存在一定的局限性，临床上仍然需要更有效的方法预防以及治疗前列腺增生。现阶段人们对前列腺结构的不断探索，利用现代科技不断完善对前列腺结构的认识，了解及评估每个患者的前列腺增生情况，并量身定做出个体化的疾病模型，从中可以探索出更好前列腺增生的预防以及治疗措施。