蜂毒治疗病毒性疾病的研究进展

马倩倩，王一杰，王晓禹，张柂儇，吴国泰

（甘肃省兰州市甘肃中医药大学，甘肃 兰州， 730000）

在风湿类疾病、周围神经炎及神经痛疾病的治疗方面均有较好的应用前景[3]。病毒性疾病传染性大、传播速度快，严重危害人类健康，其发病率与病死率较高[4]。常见的抗病毒药物主要通过影响病毒复制周期的某个环节来发挥作用，然而病毒传播途径广泛，易发生毒力变异和耐药性变异，给临床抗病毒治疗带来极大难度，可用于针对性治疗的药物相当有限[5]。蜂毒治疗病毒性疾病取得了显著效果，可为丰富蜂毒临床应用提供帮助。

1 急性病毒性呼吸道感染

蜂毒含有多肽类、脂类、活性酶类、游离氨基酸等多种成分，具有抗病毒、抗炎、抗辐射、抗肿瘤及提高免疫力等多种药理活性[1-2]。

急性病毒性呼吸道感染是由流感病毒引起的，症见发热、头痛和全身不适等[6]，具有传染性强、呈季节性流行的特点[7]。WHO 表示，每年与流感相关的呼吸道疾病死亡人数高达65 万[8]，带来极大的经济负担[9]。

研究发现，蜂毒的主要活性成分蜂毒肽可有效灭活甲型流感病毒（H1N1），可降低感染24 h 细胞的病毒滴度和GFP 表达，在病毒细胞附着之前，蜂毒肽对H1N1 表面有直接破坏作用[10]。对SPF 鸡胚胎接种甲型流感病毒H7N7 亚型，用低浓度蜂毒肽治疗可提高40%的存活率，而高浓度则无作用[11]。提示蜂毒肽高浓度或因毒性过高而影响治疗作用。

中医临床选穴用蜂针治疗，并佐蜂产品（蜂胶、蜂蜜等） 提高自身免疫力，可有效治愈流感[12]。邹超用西药先对流感患者退热，再进行合谷（双）、曲池（双）、大椎、足三里（双） 蜂针点刺，同时服用鲜蜂王浆、复方蜂胶丸，3～7 d 可完全退热，应用此法成功治疗110 例流感患者[13]。

2 病毒性肝炎

病毒性肝炎是由肝炎病毒引起的，症见食欲不振、肝区痛、黄疸等。就传染途径及预后来看，丙型肝炎（HCV） 及乙型肝炎（HBV）是病毒性肝炎防治的重点。目前利用核苷（酸） 和干扰素进行抗病毒治疗，易产生耐药性和严重不良反应。

研究表明，蜂毒素对HCV 感染有阻断作用，蜂毒素以剂量依赖性方式作用于病毒颗粒，直接阻断HCV 进入细胞，但对宿主细胞无干扰作用，因此，蜂毒素被认为是开发新型天然抗HCV 治疗剂的候选药物[14-15]。Picoli 等[16]对蜂毒主成分蜂毒肽及阿帕明的抗牛病毒性腹泻病毒（BVDV） 作用进行研究，发现二者协同作用要优于单独作用。而BVDV 与肝炎病毒同属黄病毒科，提示蜂毒的抗肝炎病毒作用是多种成分共同作用的结果，在研究时要关注蜂毒多种成分的共同作用。

中医临床应用蜂毒治疗HBV 感染取得了较好的疗效[17]，王强等[18]用蜂针配合蜂产品治疗乙型肝炎82 例，蜂毒可有效治愈乙肝患者，使其肝功能恢复正常、清除体内病毒。黄翠云等[19]运用蜂疗治疗免疫耐受期HBV 携带者60例，可显著提高HBV 无症状、慢性携带者血象中WBC、中性粒细胞及T 细胞亚群水平。肝脏是人体代谢的主要场所。

肝炎后肝细胞损伤较大，此时再进行药物治疗无疑会加重肝脏负担及肝毒性风险，而蜂毒配合蜂产品治疗则没有此方面的顾虑。蜂毒治疗高效且价格低廉，除少数过敏者不适用外，均可适用，因此应用蜂毒治疗病毒性肝炎前景光明。

3 艾滋病

艾滋病（AIDS） 是由艾滋病病毒（HIV）引起的并发多种感染，以至全身衰竭而死亡。目前主要从抗病毒、改善免疫功能、降低机会性感染等方面治疗，尚无根治药物及有效疫苗。

自20 世纪90 年代以来，国内外研究者对蜂毒抗HIV 进行了不断深入的探索。Wachinger 等[20]在研究两性肽对持续感染的T淋巴瘤细胞HIV-1 产生的影响时发现，蜂毒肽可剂量依赖性的通过胞内作用使HIV 蛋白损伤而大幅度减少HIV-1 的复制。进一步研究发现，蜂毒肽剂量依赖性抗HIV 作用是通过抑制HIV 转录和降低病毒基因产物的总体水平实现的，并不是通过裂解细胞或病毒膜实现的[21]。Fenard 等[22]研究证明，蜂毒中的磷脂酶A2 多肽通过与CXCR4 趋化因子受体相互作用，抑制T 细胞型HIV-1 株的复制。

Hood 等[23]首次构建蜂毒肽纳米颗粒，显著降低TZM-bl 报告细胞的CXCR4 和CCR5菌株感染力。其机制可能是HIV-1 颗粒与蜂毒肽纳米颗粒通过脂质-脂质膜半融合机制相互作用，促进了蜂毒肽从纳米颗粒单层向HIV-1 包膜脂质双层运输，使得蜂毒肽大量聚集并形成包膜孔，从而使病毒包膜失活。蜂毒肽纳米颗粒可抑制阴道内HIV 传播且无阴道角质细胞毒性，有效降低性传播途径的HIV感染。Jallouk 等[24]证明蜂毒肽纳米颗粒可在减少精子和阴道上皮细胞毒性的同时降低HIV感染，是HIV 等包膜病毒的高效杀毒剂。

Dehghani 等[20]发现蜂毒肽与HIV 的包膜和长末端极其相似，且将HIV 的包膜和蛋白酶作为蜂毒肽的靶标可能有研究意义，为抗HIV新药创造了新的靶点。

中医和蜂疗结合，随症取穴[25]进行直刺、点刺或散刺，对进行艾滋病治疗，可有效升高患者CD4 细胞水平。

4 带状疱疹感染

感染人类的疱疹病毒有8 种，疱疹病毒可分为HSV-1 与HSV-2 两种类型。主要侵害皮肤、黏膜以及神经组织，具有复制周期短和散播快的特点，尚无特效药物，治疗时以减少复发为主要原则。

Baghian 等[26-27]研究表明Na+-K+-ATP 酶对HSV-1 诱导的细胞融合具有重要介导作用，并验证蜂毒肽抑制了Na+-K+-ATP 酶活性从而抑制由HSV-1 突变病毒引起的Vero 细胞的融合，并使syn1 突变病毒株特异性逆转为syn+（野生型） 株形态，抑制病毒的吸附和渗透。Vanesa 等[28]研究证明蜂毒肽在3μ L 浓度下，对HSV-1 和HSV-2 的抑制率达80%，但对宿主细胞的毒性过大，可能影响蜂毒肽的用药开发。

有学者对纯蜂毒肽和神蜂精（内含蜂毒肽0.05 mg/mL 的中药外搽剂） 进行体外及HSV-1 致小鼠脑炎体内的抗HSV-1 病毒作用研究，结果表明蜂毒肽对HSV-1 病毒具有抑制作用，抑制率随浓度的增加而增加，但抑制率低于阿昔洛韦；神蜂精治疗作用随着浓度的增加其抑制率有所降低[29-30]。对其抗病毒机制进一步探索发现，蜂毒肽通过抑制HSV-1 病毒的吸附、合成和释放，有效减少非正常细胞周期的数量，进而保护受HSV-1 侵染小鼠的脑组织[31-32]。丁志贤[33]、李荣农[34]用蜂毒注射液通过神经根阻滞注射、穴位注射治疗带状疱疹及带状疱疹后遗症性神经痛，治愈率超过95%，疗效显著。在目前现有药物对抗疱疹病毒逐渐耐受的情况下，寻求蜂毒治疗，也是较为理想的途径。

5 其他

除上述病毒性疾病，蜂毒对其他病毒引起的疾病，如人乳头瘤病毒（HPV） 引起的寻常疣[35]、人呼吸道合胞病毒（RSV） 引起的肺炎和毛细支气管炎[36]、肠道病毒71（EV-71） 引起的手足口病[37]均有效果。对包膜型病毒，通过与病毒表面直接相互作用破坏病毒的稳定性；对非包膜型病毒，通过刺激I 型IFN，进而刺激宿主细胞内的抗病毒状态，抑制病毒复制[10]。

综上所述，蜂毒作为病毒性疾病的预防或治疗药物发展前景良好。但仍有亟待解决的问题是蜂针疗法是最能发挥蜂毒疗效的途径，然而其带来的表皮疼痛使其适用度有所降低，因此无痛蜂针的研究十分必要；蜂针疗法的过敏反应也是其主要限制因素，因此借助现代提取分离技术对主要作用成分的高度纯化十分必要；蜂毒注射液的开发利用给蜂针疗法提供了新的途径，但注射液的不良反应也是将来发展中需要考虑的问题。

我国是蜂蜜生产大国，蜂毒资源丰富，但对蜂毒治疗病种研究集中在风湿类疾病、周围神经炎及神经痛等疾病，仍有其他病种未发掘。蜂毒的抗病毒机制探索仍是未来研究的重点，而其他昆虫毒液抗病毒机制研究较为成熟，如蝎毒、蛇毒等的抗病毒机制，可对比进行蜂毒抗病毒研究。