迈之灵片联合体外冲击波碎石术治疗输尿管上段结石的临床疗效

张恩溥 刘南新 苏冠宇 王舟怡 李 国 黄桂晓

目前，结石外科治疗手段主要包括体外冲击波碎石术（ESWL）、输尿管（软）镜碎石术、经皮肾镜取石术（PCNL）等。ESWL不需麻醉、并发症发生率较低，ESWL投入临床以来，其适应证不断扩大，具有创伤小、治疗费用低、疗效好的优点[1]，因此，ESWL被公认为治疗输尿管结石及较小肾结石的一线治疗方案。但ESWL术后排石过程较长，易致患者反复出现血尿、肾绞痛等不适症状。因此，ESWL的治疗效果也一直备受争议[2]。有研究表明，ESWL治疗后采用药物促进结石排出能进一步提高ESWL的治疗效果[3]。本研究就迈之灵片联合坦索罗辛胶囊对输尿管上段结石在ESWL后的辅助排石作用进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年12月至2020年12月于深圳市罗湖区人民医院住院治疗的100例单侧输尿管上段结石患者作为研究对象，其中男65例，女35例，结石直径0.6～1.0 cm。将患者随机分为A组、B组、C组及D组，每组25例。4组患者年龄、性别、结石大小及BMI比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 4组患者一般资料比例

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：1）符合《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南（2014版）》[4]中输尿管结石诊断标准，均为首次发病首次治疗患者，既往无手术史及体外冲击波碎石史；2）经B型超声或CT检查确诊；3）单侧输尿管上段结石直径6～10 mm，且结石CT值在700 HU左右；4）无尿路感染；5）无凝血功能异常；6）年龄在18～60岁；7）自愿参与研究，且签署了知情同意书，使用坦索罗辛胶囊治疗的女性患者签署超说明书用药知情告知书。

排除标准：1）未纠正的全身出血性疾病；2）输尿管结石以下尿路存在梗阻；3）严重肥胖或骨骼畸形；4）心力衰竭，严重心律失常；5）妊娠期；6）未接受治疗的急性尿路感染或泌尿系活动性结核；7）既往曾行输尿管镜手术或ESWL治疗。

1.3 治疗方法

所有ESWL均由同一医师操作完成，碎石参数包括碎石能量、次数及时间等基本一致。在ESWL后4组均同时给予相同剂量的平滑肌松弛药（间苯三酚注射液80 mg/次，1次/d，静脉滴注）及中药排石制剂（复方金钱草颗粒6 g/次，3次/d，口服），碎石后接受排石床物理震动排石治疗2 d。4组治疗方案如下：A组给予迈之灵片300 mg/次，2次/d+坦索罗辛胶囊0.4 mg/次，1次/d；B组给予迈之灵片300 mg/次，2次/d；C组给予坦索罗辛胶囊0.4 mg/次，1次/d；D组不给迈之灵片及坦索罗辛胶囊。

ESWL后影像学检查明确输尿管结石排出时即停止治疗，叮嘱患者每天饮水量不少于2 L，保持尿色清亮。治疗期间发生难以忍受的肾绞痛时，予以镇痛药物对症处理。分别在ESWL后的第3天、第7天及第3周行泌尿系平片（KUB）、超声及CT检查各1次，告知患者发现排出结石后及时复查明确输尿管结石有无排出，KUB及超声检查可疑时，以CT检查为准；影像学证实结石完全排出后终止药物治疗。对3周结石仍未排出者再次行ESWL或输尿管镜碎石术治疗。

1.4 观察指标

比较4组患者结石排出率、排出时间、结石成分、肾绞痛发作及使用药物镇痛情况、肾绞痛发作时疼痛评分，同时记录患者用药后不良反应发生情况，包括胃肠不适、心慌、低血压、排尿困难等。肾绞痛发作时疼痛程度采用疼痛程度数字评估量表评价，0分代表无疼痛，1～3分代表轻度疼痛，4～6分代表中度疼痛，7分以上代表重度疼痛。

1.5 统计学分析

采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 结石排出率、排出时间

D组和C组各有4例于治疗3周后再次体外碎石后排出；A组和B组各有3例3周后再次体外碎石后排出。在2周、3周观察治疗期间，4组患者结石排出率比较差异无统计学意义（P＞0.05）；在1周观察治疗期间，A组结石排出率明显高于其他组（P＜0.05）。A组结石排出时间短于其他组（P＜0.05），B组结石排出时间短于C组和D组（P＜0.05）。见表2。

表2 4组患者结石排出率、排出时间比较

2.2 结石成分

100例患者结石成分均为混合型草酸钙结石（包括一水草酸钙及二水草酸钙），4组患者结石成分比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 4组患者结石成分比较[例(%)]

2.3 肾绞痛发作及使用药物镇痛情况、肾绞痛发作时疼痛评分

迈之灵片联合坦索罗辛胶囊（A组）治疗的患者中，只有1例患者出现需要使用镇痛药物的明显肾绞痛症状；单用迈之灵片（B组）及单用坦索罗辛胶囊（C组）治疗的患者中，分别有6例出现明显的肾绞痛，需要使用镇痛药物才能缓解；而D组患者中，则有14例出现明显的肾绞痛，甚至有3例患者使用强力镇痛药都难以缓解。A组肾绞痛发作人次及使用药物镇痛患者人数明显低于其他3组，D组对照组肾绞痛发作人次及使用药物镇痛的患者人数明显高于其他3组（表4）。4组患者肾绞痛发作时疼痛评分比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表4 4组患者肾绞痛发作人次及使用药物镇痛情况比较

表5 4组患者肾绞痛发作时疼痛评分人次比较

2.4 不良反应

在3周的观察治疗期内，A组出现血压轻度降低伴头晕1例；C组有3例患者出现轻度低血压；所有使用迈之灵片（包括单独使用及与坦索罗辛胶囊合用）的患者均未出现胃肠不适症状。本研究中，所有出现不良反应的患者，因为能够耐受，均未中途退出。

3 讨论

有研究报道称，不利于输尿管结石排出的主要因素有输尿管肌肉痉挛，黏膜下水肿，疼痛和感染。结石大小、形状及输尿管生理狭窄程度也是影响结石排出的重要因素，且因结石刺激，输尿管局部易发生充血、水肿、炎症及粘连，加重输尿管痉挛及狭窄，进一步增加结石排出的难度[5]。ESWL是一种治疗泌尿系结石的常规手段，具有创伤小、治疗费用低、疗效好的优点；针对输尿管上段结石的治疗，选用这种相对无创的治疗手段，同时在体外碎石后辅助相关消除输尿管黏膜水肿、松弛输尿管平滑肌舒张输尿管、利尿解痉及排石床物理震动排石等综合排石手段，以期最大限度提升排石效率，减轻患者病痛[6]。另外，随着泌尿系结石外科治疗尤其是经输尿管镜钬激光碎石术的不断普及，因钬激光热损伤引起的医源性输尿管狭窄发生率越来越高，也会影响结石排出[7]。基于此，本研究选取首次发现并且首次接受治疗的输尿管上段结石患者作为研究对象，患者依从性较好，结石大小在0.6～1.0 cm，且结石CT值在700 HU 左右。在这些限制条件下，尝试使用能够缓解组织水肿的药物迈之灵片，以期减轻患者输尿管结石卡压局部的组织水肿，从而达到缓解肾绞痛症状及促进结石排出的目的。

迈之灵片是欧洲马栗树种子提取物，其主要成分为七叶皂苷。七叶皂苷具有显著的抗炎、抗渗出，保护静脉壁，提高静脉管壁张力和强度，增加静脉 回流速度的作用，能减轻静脉性充血，对抗组织水肿[8]。另外，七叶皂苷可通过抑制白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）以及肿瘤坏死因子（TNF）、5-羟色胺等生成与释放，减轻炎症反应[9]。因此，迈之灵片可减轻输尿管结石嵌顿部位的水肿和炎症反应，松弛肾盂-输尿管壁的平滑肌，有助于结石的排出，缓解肾绞痛，理论上可减轻患者的排石痛苦，促进输尿管排石的快速排出。

近年来，应用高选择性针对输尿管平滑肌的α1受体阻滞剂以辅助输尿管结石的排出并减轻伴随的绞痛症状一直是研究的热点。研究表明，肾上腺素受体亚型（α1A/α1D）分布于前列腺及后尿道、膀胱三角区和输尿管远端及膀胱逼尿肌中[10]。因此，应用高选择性受体阻滞剂阻断α1受体，可以减少输尿管蠕动，从而降低输尿管内压，增加尿液的输送能力[11]。坦索罗辛胶囊是一种高选择性α1受体阻滞剂，能阻断α1A以及α1D两种受体亚型[12]。研究认为，坦索罗辛胶囊不但能阻滞输尿管下段平滑肌上的α1D受体，松弛输尿管下段平滑肌，减轻下尿路的刺激症状，还能阻滞膀胱三角区的α1A受体，减轻结石对膀胱三角区的刺激[13-14]；同时，坦索罗辛胶囊还能阻滞脊髓中的α1D受体，降低患者的疼痛敏感度，从而减轻排石过程中引起的疼痛[15]。因坦索罗辛胶囊应用于输尿管结石排石治疗属于超说明书用药，在治疗前所有患者均已签署超说明书用药知情告知书。

本研究中，术后所有患者结石成分结果显示均为混合型草酸钙结石（包括一水草酸钙及二水草酸钙），4组患者结石成分比较差异无统计学意义，提示4组患者结石硬度基本一致，这也与术前检查CT值结果保持一致。4组患者1周输尿管结石排出率比较发现B组及C组输尿管结石排出率基本相当，同D组比较结石排出率明显提升，说明迈之灵片缓解输尿管局部水肿有利于结石排出，坦索罗辛胶囊松弛输尿管平滑肌后也可促进结石排出；还发现1周A组结石排出率最高，D组则最低，说明迈之灵片联合坦索罗辛胶囊可显著促进结石排出，两者各自以不同的机制作用于输尿管黏膜及平滑肌，从而极大限度地舒张输尿管，保证结石排出通道的通畅；2周及3周输尿管结石排出率比较差异无统计学意义，表明ESWL联合药物排石治疗对输尿管上段结石的治疗效果良好。

另一个重要的观察指标是输尿管结石排出时间的比较，结石排出时间结果显示：A组结石排出时间短于其他组，B组结石排出时间短于C组和D组。A组缩短结石排出时间和减轻肾绞痛症状的作用最为明显，相反D组患者出现肾绞痛人次及疼痛程度则明显增加，在此说明迈之灵片和坦索罗辛胶囊可根据各自的作用机制，减少炎症因子的释放，有效改善患者肾绞痛的发作频次及疼痛程度，进一步促进输尿管结石的有效排出，增加了患者排石舒适度及满意度。本研究不仅验证了迈之灵片联合体外碎石的有效性，同时也证明了其安全性，所有服用迈之灵片的患者均未出现明显胃肠不适症状。研究证实了迈之灵片联合坦索罗辛胶囊可明显缩短ESWL后单侧输尿管上段结石排出时间并显著减轻排石引起的肾绞痛，且不良反应少，耐受性良好。单用迈之灵片或坦索罗辛胶囊虽然也可促进结石的排出而且没有明显的不良反应发生，但其排石时间及缓解疼痛的效果不如两者联用显著。

但由于条件所限，本研究存在一定的缺陷，如样本量过少等。因此，今后还需进行大样本、多中心、随机对照研究得出更加可信的具有更高级别循证医学依据的结论。