注射用阿莫西林钠克拉维酸钾与0.9%氯化钠注射液配伍的稳定性

魏永涛 张红梅 王桂英 崔玉玲

注射用阿莫西林钠克拉维酸钾为阿莫西林钠与克拉维酸钾[阿莫西林（按C16H19N3O5S计）与克拉维酸（C8H9NO5）标示量之比为5∶1]均匀混合制成的无菌粉末[1]。其用于治疗呼吸道感染，中耳炎、鼻窦炎，尿路和皮肤软组织感染性等疾病。临床推荐的稀释溶剂为0.9%氯化钠注射液[2-3]，但该复方制剂与0.9%氯化钠注射液配伍后，易出现溶液颜色变化，2019—2020年该品种被山东省药监局列为省药品质量风险监测项目[4-6]，2021年被国家药监局列为国家药品评价性抽检品种[7]，且已有文献[8-12]报道其稳定性不佳。目前，单独考察注射用阿莫西林钠克拉 维酸钾初次溶解后，放置时间和溶媒体积对其含量影响的报道较少，本实验按照临床配制粉针的方法，采用2020版《中华人民共和国药典》方法，研究该药及其原料药与0.9%氯化钠注射液配伍后含量的变化，以期为临床合理用药提供参考。

1 仪器、试剂与方法

1.1 仪器与试剂

高效液相色谱仪：LC-2030C 3D型，配备二极管阵列检测器及低温进样器，日本岛津公司；电子分析天平：MS105DU型，瑞士梅特勒公司；甲醇： 色谱纯，国药集团化学试剂有限公司；磷酸二氢钠、磷酸、氢氧化钠：分析纯，国药集团化学试剂有限 公司；阿莫西林克拉维酸系统适用性对照品： 批号130588-201603，中国食品药品检定研究院；注射用阿莫西林钠克拉维酸钾：编号1、2、3、4，规格1.2 g，批号分别为22190409、190302、608190101、19040942，来自山东省内4个不同厂家；阿莫西林钠：批号3201904306，珠海联邦制药股份有限公司；克拉维酸钾：批号3561906620，珠海联邦制药股份有限公司；0.9%氯化钠注射液：批号C180501041，山东科伦药业有限公司。

1.2 色谱条件

色谱柱：Agilent ZORBAX SB C18（150 mm ×4.6 mm，5 μm）；流动相：0.05 mol/L磷酸二氢钠溶液（取磷酸二氢钠7.8 g，加水900 ml使溶解，用10%磷酸溶液调pH值至4.4，加水稀释至1 000 ml）-甲醇（95∶5）；流速：1.0 ml/min；检测波长：220 nm；柱温：35 ℃；进样体积：20 μl；外标法定量。

1.3 溶液制备

系统适用性溶液：取阿莫西林克拉维酸系统适 用性对照品，加流动相溶解并稀释制成每毫升约含0.8 mg的溶液。

对照品溶液：精密称取阿莫西林对照品和克拉维酸对照品各适量，加水溶解并定量稀释制成每毫升约含阿莫西林0.5 mg、克拉维酸0.1 mg的混合溶液。

供试品溶液：取4个厂家样品各2瓶，1瓶加入0.9%氯化钠注射液20 ml溶解，1瓶加入0.9%氯化钠注射液10 ml溶解，作为母液，分别在0 h、0.17 h、0.5 h、1 h、2 h、3 h时间点，精密量取适量，加水稀释成每毫升约含阿莫西林0.5 mg的溶液。

分别称取阿莫西林钠原料药1.0 g、克拉维酸钾原料药0.2 g，置于同一西林瓶中和单独置于两个西林瓶中，均按上述操作方法，分别制备相应的混合原料药（5∶1）溶液和单一成分溶液。

2 结果

对照品溶液和系统适用性溶液高效液相色谱图见图1。从图中可以看出，克拉维酸钾和阿莫西林钠能够很好地分离，满足系统适用性试验要求。

图1 高效液相色谱图

在室温约25 ℃的情况下，以即刻（oh）的测定值作为100%进行计算，分别计算不同企业两个浓度 的配伍液中主要成分阿莫西林钠（A）和克拉维酸钾（B）在不同时间的含量变化。见表1～2。

从表1～2可见，不同厂家的产品，配伍后溶液含量变化无明显差异。配伍后，溶解体积越大的药液，含量下降速度越慢；放置10 min，阿莫西林钠含量下降10%左右、克拉维酸钾含量下降15%左右，放置30 min，两种成分含量下降均大于15%，已不符合2020年版《中华人民共和国药典》规定，其中克拉维酸含量下降速度大于阿莫西林的下降速度。

在室温约25 ℃的情况下，以即刻（oh）的测定值作为100%进行计算，分别计算两个浓度的原料药阿莫西林钠、克拉维酸钾和混合原料药在不同时间的含量变化。见表3～4。

从表3～4可见，混合原料药与表1中粉针制剂含量变化的规律基本一致，而单一成分原料药阿莫 西林钠和克拉维酸钾含量的变化与粉针制剂的不同。单一成分，在前10 min，阿莫西林钠和克拉维酸钾含量下降很快；10 min后，随着放置时间的延长，阿莫西林钠含量呈下降趋势，并且初始浓度越高的药液含量下降速度越快，而克拉维酸钾含量测定值相对稳定。结果还发现，单一成分阿莫西林钠药液含量下降速度与混合原料药相比，下降速度变慢，即使放置3 h，其含量与混合原料药液放置0.5 h时相近。

表1 不同企业产品在不同时间测定的含量结果(0.9%氯化钠注射液稀释到20 ml)

表3 原料药在不同时间测定的含量结果(0.9%氯化钠注射液稀释到20 ml)

3 讨论

不同的溶媒对药物稳定性会产生影响，注射用抗菌类药物一般选择含葡萄糖或氯化钠的溶剂作为溶媒。研究表明，注射用阿莫西林钠克拉维酸钾在与葡萄糖配伍后稳定性极差，分解速度较快，易发生不良反应事件，严重影响临床治疗[2-3,9,13]。而且占日新等[3]研究人员参考药物说明书、《中华人民共和国药典·临床用药须知》（2010年版）和《新编药物学》（17版）得出合理性评价标准，即注射用阿莫西林钠克拉维酸钾推荐的稀释溶剂为0.9%氯化钠注射液，所以本试验仅考察了0.9%氯化钠注射液对其稳定性的影响。

表2 不同企业产品在不同时间测定的含量结果(0.9%氯化钠注射液稀释到10 ml)

表4 原料药在不同时间测定的含量结果(0.9%氯化钠注射液稀释到10 ml)

时间与药物的稳定性有着密切的关系。严烨[13]研究发现阿莫西林钠克拉维酸钾与氯化钠配伍后的药液（相当于静脉滴注浓度），在3 h内（药物输注时间）稳定性较高，含量下降均在10%以内。祝璇等[2]考察了阿莫西林钠克拉维酸钾配制后，药液放置时间对阿莫西钠、克拉维酸钾含量的影响，发现随着时间的延长，含量均下降，建议配制好的注射液应在3 h以内、30 min左右完成滴注。本试验按照临床实际配制粉针的方法，取本品1.2 g加入0.9%氯化钠注射液10 ml或20 ml，考察了放置时间对阿莫西林钠克拉维酸钾含量的影响，结果发现，放置时间对该药的含量影响很大，10 min时，除表1中厂家4以外，其他药品含量已不符合2020年版《中华人民共和国药典》规定；并且通过进一步考察单一成分阿莫西林钠和克拉维酸钾含量随着时间的变化，发现阿莫西林钠含量随着时间的延长缓慢下降，但克拉维酸钾10 min后，含量趋于稳定，说明配伍液的稳定性并非其中单一成分引起，而是两种成分共同作用结果，这与祝璇等[2]的研究结果基本一致。

药液浓度是影响药液稳定性的重要因素。江建兵[14]研究配伍液的浓度对阿莫西林钠克拉维酸钾色泽的影响，得出浓度越高色泽变化越明显。张勇等[11]临床配药发现，加0.9%氯化钠注射液量过少，致使该药溶解变黄的可能性加大。本试验以临床配药时加0.9%氯化钠注射液10 ml或20 ml作为溶媒，考察了不同浓度下药液含量的变化，结果发现：浓度的高低与含量的变化密切相关，浓度越高，即稀释用溶媒的体积越小，含量下降得越快，药液越不稳定。这也与本试验过程中观察到的药液色泽变化一致。

温度是影响药品质量的关键因素。王松等[7]研究人员发现，该药置于高温（60 ℃）、高湿及强光照射条件下放置5 d和10 d，克拉维酸杂质明显增加，影响药品的质量。张靖贤等[12]的研究表明，该药低温稳定性考察结果明显优于温度37 ℃，制剂应低温保存。本试验研究过程中，均在室温约25 ℃条件下进行，关于不同的温度对制剂质量的影响，有待进一步研究。

综上所述，注射用阿莫西林钠克拉维酸钾与0.9%氯化钠注射液配伍后，浓度越高，时间越长，含量变化越快。并且通过进一步研究单一成分原料药发现，阿莫西林钠和克拉维酸钾两者相互作用会加快药液含量的变化。为保证药品安全、有效、及时地使用于患者，建议临床静脉注射使用时，1）临用现配，减少放置时间，2）在西林瓶容量允许的情况下，应尽量增大初次溶解所用的0.9%氯化钠注射液体积，并立即稀释至规定用量，3）临床使用时，应密切关注该产品溶解后的颜色变化，如药液色泽发生明显颜色变化，应舍弃不用。