乌司奴单抗对比司库奇尤单抗和阿达木单抗治疗中重度斑块状银屑病的经济学评价

关 欣 刘 君 杨 涵 徐 赫 张春雷*

银屑病是一种遗传与环境共同作用诱发的免疫介导的慢性、复发性、炎症性、系统性疾病，主要累及皮肤和关节系统，属于无法治愈的慢性病，需长期甚至终身治疗，严重影响患者的生命质量[1-3]。 银屑病在男性和女性中的首次发病高峰年龄段分别为20～29岁与10～19岁[4]，40岁以前发病患者占全部患者的85%[5]，疾病发病早，病程长，给患者带来了沉重的经济负担。中国银屑病患病率为0.47%，总患病人数约600万，且近年来呈持续上升趋势[6]。

传统的银屑病治疗以外用药、紫外线治疗等为主，而近年来生物制剂疗法的出现，为银屑病治疗带来了革命性的改变，使得银屑病治疗进入了全新的生物制剂时代。根据中国银屑病诊疗指南[7]，生物制剂被推荐作为中重度、对传统治疗方案无效或不能忍受传统治疗药物副作用患者的一线治疗方案，临床常用的生物制剂有乌司奴单抗、司库奇尤单抗和阿达木单抗等。

乌司奴单抗是全球首个全人源“双靶向”白细胞介素-12（IL-12）和白细胞介素-23（IL-23）抑制剂。在涉及1 996例患者的两项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验PHOENIX1和PHOENIX2的研究结果显示，乌司奴单抗的疗效持久，维持皮损清除及生命质量改善长达5年，具体体现在70%接受乌司奴单抗治疗的患者完成了5年的治疗及随访，约80%患者银屑病面积和严重程度指数（psoriasis area and severity index,PASI）评分至少改善75%（PASI75），患者皮肤病生活质量指数较基线降低7分以上[8-9]。此外，真实世界研究亦证实乌司奴单抗的药物留存率高于肿瘤坏死因子抑制剂及白细胞介素-17（IL-17）抑制剂，提示乌司奴单抗具有良好的长期有效性及安全性[10-11]。

乌司奴单抗于2017年11月在中国获批，于2019年5月在中国上市，为中国银屑病患者提供了稳定安全的治疗新选择，同时作为目前临床中需注射次数最少的银屑病生物制剂，维持阶段每3个月皮下注射一次即可，使用便捷，患者依从性高。2021年底，乌司奴单抗通过国家医保谈判被纳入国家医保药品目录，并被多省市同步纳入国家医保谈判药品“门诊用药保障”名单、按固定比例报销药品等名单，报销比例提升，进一步提高了患者的可负担性。

本研究旨在从卫生体系角度通过搭建经济学分析模型，利用真实世界数据、中国本土费用信息，评估乌司奴单抗相对于医保目录内另外两种治疗银屑病的代表性生物制剂（司库奇尤单抗和阿达木单抗）治疗中国中重度斑块状银屑病患者的经济性，并进一步探讨银屑病生物制剂类药物在门诊中的应用落实政策，旨在为临床用药选择提供经济学参考依据，助力医保谈判药品落地使用。

1 资料与方法

1.1 研究设计与模型构建

本研究根据银屑病疾病发展过程并参考既往文献[12]中的模型结构，通过搭建混合决策树/马尔可夫模型，以10年为研究时限（周期长度4周），从卫生体系角度模拟中重度斑块状银屑病患者的疾病进展过程，具体的对照方案有两种：司库奇尤单抗和阿达木单抗，均为指南推荐且同在医保药品目录内具有相同适应证的药品[7]。根据中国药物经济学指南，成本和效果均采用5%的贴现率[13]。使用Microsoft Office Excel软件进行模型构建及分析。

目标人群的基线特征来自一项真实世界研究（DERMBIO）[11]，该研究共纳入2 161例于2007年1月至2017年3月接受乌司奴单抗、司库奇尤单抗和阿达木单抗生物制剂治疗的中重度斑块状银屑病患者。其中，与司库奇尤单抗组对比时的患者基线年龄为45.6岁，女性占比38.6%；与阿达木单抗组对比时的患者基线年龄为45.2岁，女性占比36.9%。

模型分为决策树和马尔可夫两部分，如图1所示。决策树部分模拟开始治疗前后52周的PASI评分改善（PASI评分至少改善90%，PASI90）情况，患者随后进入马尔可夫模型中对应的状态，模型周期长度为4周。“治疗持续”状态的患者可维持在该状态或因失去治疗反应、发生不良反应等原因停药，进入“治疗中止”状态。

图1 中重度斑块状银屑病模型结构

临床研究[14-15]显示一定比例的患者在停止治疗一段时间后仍可维持PASI应答水平，未能维持PASI应答水平患者在重新接受治疗后会有大部分患者可恢复应答。因此，模型在持续治疗状态中考虑撤药情况，根据相应的临床试验，具体为假设患者撤药4周，然后再连续用药12周，依此循环。此外，基于乌司奴单抗长期的临床研究结果，假设撤药循环期间的PASI改善应答标准为PASI75，撤药期间患者PASI评分降低体现为生命质量的降低，不影响患者转归，但再次用药12周后仍未达到PASI75的患者属于“失去应答”，这部分患者将转归至终止治疗状态。

1.2 临床效果参数

临床效果参数主要涉及第52周PASI评分改善情况（PASI90）、治疗终止率、撤药后评分降低（PASI75）比例、再治疗后应答（PASI75）比例及死亡率。见表1。

乌司奴单抗、司库奇尤单抗及阿达木单抗治疗52周的PASI评分改善（PASI90）效果数据来自DERMBIO真实世界研究[11]；乌司奴单抗终止治疗率来自另一项真实世界研究[16]数据：52周停药率为36%，通过转化计算得到每周期（4周）的停药概率：P=1-EXP（-36%/52×4），即2.77%。司库奇尤单抗及阿达木单抗的治疗终止率数据通过DERMBIO研究[11]汇报的风险比（HR）值进行转化计算（司库奇尤单抗对比乌司奴单抗HR=2.43，阿达木单抗对比乌司奴单抗HR=1.48）；撤药及再治疗参数来自各药品临床试验[14-15,17]，由于缺少阿达木单抗撤药4周后相关数据，使用临床试验中12周时未达到PASI75比例进行替代。

研究假设处于治疗持续状态的患者死亡风险等同于自然人口死亡率[18]，治疗中止状态的患者死亡风险升高，死亡率为治疗持续状态患者的1.18倍（HR=1.18），计算得到中止治疗状态下患者的死亡率[19]。

1.3 不良反应参数

不良反应发生率来自DERMBIO研究[11]。见表1。

表1 临床效果及不良反应参数(%)

1.4 健康效用参数

银屑病患者基线及各个状态健康效用增量值来自司库奇尤单抗英国国家卫生与临床优化研究所（National Institute for Health and Care Excellence,NICE）的卫生技术评估报告[12]。治疗持续（银屑病改善）状态效用值=基线效用值+PASI75/90效用增量值，假设“治疗中止”（采用最佳支持治疗）状态效用值与基线状态效用值相同。对于在撤药期间失去应答的患者，使用PASI＜50的健康状态效用增量值进行计算。见表2。

1.5 成本参数

根据研究角度，仅纳入直接医疗成本，包括药品费用、医疗卫生资源利用（门诊、检查检验、最佳支持治疗）及不良事件处理费用。见表2。

表2 健康效用值及成本参数

乌司奴单抗价格使用2021年医保谈判价格，司库奇尤单抗、阿达木单抗药品价格来自公开挂网价，考虑到乌司奴单抗的临床价值及创新性，为更公平地分析其经济性，使用阿达木单抗原研药品（修美乐®）价格进行对比；医疗卫生资源利用项目和频次来源于《中国银屑病生物治疗专家共识》[20]，价格来自17个省市公开医疗服务项目中位价格及已有文献；不良事件处理费用来自已发表文献，并根据《中国卫生健康统计年鉴》中医疗保健消费价格指数折算为2021年价格。

1.6 敏感性分析

对参数进行单因素敏感性分析，确定不同参数在一定范围内变化时对增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio,ICER）的影响程度。研究时限的单因素敏感性分析取值范围设定为5～20年，贴现率为0%～8%，临床效果参数（52周PASI评分改善程度、中止治疗率）、效用值及医疗服务利用成本取值范围均为基础值±20%。

根据参数相应的分布采用二阶蒙特卡洛模拟法进行概率敏感性分析，其中发生率、效用值参数采用Beta分布，成本参数采用Gamma分布，年龄采用Normal分布，共模拟1 000次，生成成本-效果散点图。成本-效果散点图将展示乌司奴单抗分别与司库奇尤单抗/阿达木单抗进行比较的结果稳定程度。

2 结果

2.1 基础分析结果

模型结果显示，在卫生体系视角10年的研究时限下，采用乌司奴单抗2021年谈判后价格，对于中国中重度斑块状银屑病患者，分别相比于司库奇尤单抗、阿达木单抗，使用乌司奴单抗为节约成本、增加健康获益的绝对优势方案。见表3。乌司奴单抗相对于司库奇尤单抗和阿达木单抗可以分别增加效果为0.15 QALYs和0.10 QALYs，总成本分别节约19 568.08元和15 848.05元，且乌司奴单抗组可以节约包括药品费用在内的所有费用。

表3 基础分析结果

2.2 敏感性分析结果

对所有参数进行单因素敏感性分析，结果显示，无论任一参数变化，乌司奴单抗分别相对于司库奇尤单抗和阿达木单抗的经济性结果均呈现绝对优势，表明基础分析结果稳定。此外，对参数按照相应分布进行1 000次的蒙特卡洛模拟后得到乌司奴单抗分别相对于司库奇尤单抗和阿达木单抗的成本-效果散点图（图2），可以发现散点均落于第四象限，说明基础分析绝对优势结论稳定。在意愿支付阈值为2020年1倍人均国内生产总值（GDP，72 447元）时，无论与司库奇尤单抗还是阿达木单抗相比，乌司奴单抗具有成本-效果优势的可能性均为100%。

图2 成本-效果分析散点图

3 讨论

本研究通过成本-效果分析，对乌司奴单抗分别相较于司库奇尤单抗和阿达木单抗治疗中国中重度斑块状银屑病患者的经济性进行评估。结果表明，相比上述在医保目录内的其他两种代表性治疗药物，乌司奴单抗是目前国家医保目录内治疗中重度斑块状银屑病的生物制剂中经济性较佳的治疗选择，同时随着谈判药品门诊保障机制的落实，未来将会惠及更多中国银屑病患者。

3.1 各地医保部门探索谈判药品落地新机制

近年来，为落实推进医保谈判药品的进院工作，国家和省市地区层面均在不断推动国谈药品的合理配备。对于门诊用药，《关于做好2019年国家医保谈判药品落地工作的通知》中曾明确提出，对适于门诊治疗、使用周期较长、疗程费用较高的谈判药品，可根据基金收支情况，通过纳入门诊特殊病种保障、探索单病种付费等方式，减轻患者负担[36]。随后，全国各地医保部门纷纷根据实际情况开展包括单列支付、按固定比例支付、国谈药品门诊保障政策等门诊特药政策，将符合一定条件，如针对不在门诊特殊疾病保障范围内，但适用于门诊治疗、使用周期较长、疗程费用较高等的药品，建立单独的药品保障机制，由医保基金按比例支付，以保障患者在门诊能“有药可用，用药可报”。截至2021年4月底，北京、福建、重庆、辽宁、新疆等21个省市区出台了相关的门诊特药管理政策[37]，政策的落实将进一步推动谈判药品落地，更大限度地惠及广大患者群体。

3.2 中重度斑块状银屑病药物的门诊用药保障

中重度斑块状银屑病具有诊断明确、临床诊疗路径清晰、用药周期较长等特点，因此多地医保部门，如天津、青岛、苏州、福建、重庆、云南等多省市，在乌司奴单抗纳入医保后第一时间将其纳入当地谈判门诊用药保障名单，另外，北京将其纳为门诊按固定比例支付药品，辽宁将其纳为高值管理药品。以上各种门诊特药管理政策均保障了银屑病患者在医保药品使用上的可获得性和报销力度，但目前仍有较多地区亟待提高银屑病治疗药物的门诊用药保障，优化其门诊报销比例。

银屑病患者门诊药品费用的报销对患者、医院和医生均有利。从患者层面，治疗可负担性得到极大提升，纳入保障名单后医保报销比例可达70%或以上，患者的用药依从性和用药意愿进一步提升。从医院层面，根据相关政策规定，保障名单内门诊药品不占医疗机构总额控制指标、不占药占比考核，有助于推动国家医保谈判药品落地，保障药品配备，同时可节约不必要的住院和医疗费用[38]。从医生层面，门诊报销的保障和报销比例的提升将减少医生处方顾虑，高性价比的治疗药品选择将更加有助于疾病管理。

3.3 乌司奴单抗在门诊用药的未来与展望

乌司奴单抗作为全球首个全人源双靶向的白细胞介素抑制剂，临床试验中已表现出疗效显著、效果持久、安全性佳的特点。真实世界研究进一步证明，乌司奴单抗分别相比于司库奇尤单抗和阿达木单抗，52周PASI90比例最高、治疗终止率最低、撤药4周后维持情况最佳、不良反应发生率最低等。本研究通过卫生经济学模型对疾病进程进行长期模拟，可以观察到在健康获益方面，乌司奴单抗可延长生命年，同时获得更高的生命健康质量；治疗费用方面，乌司奴单抗纳入医保后价格大幅降低，同时乌司奴单抗进入维持阶段后只需每3个月注射一次，患者使用依从性高，可减少药品管理成本。临床疗效的优势同样反映在使用乌司奴单抗的患者病情更稳定，不良反应发生率低，节约医疗资源利用成本，因此治疗总成本及各项成本均低于司库奇尤单抗和阿达木单抗。本研究的经济学结果显示，在乌司奴单抗2021年医保谈判价格下，对于中国中重度银屑病患者，分别相比于司库奇尤单抗和阿达木单抗，使用乌司奴单抗是成本节约、健康获益增加的绝对优势方案。此外，按照截至2022年2月最新价格计算，乌司奴单抗为医保目录内价格较低的中重度斑块状银屑病患者可选药品（乌司奴单抗的年费用约为25 908元，司库奇尤单抗约为40 392元，阿达木单抗约为36 120元）。

目前尚无乌司奴单抗治疗中国中重度斑块状银屑病患者的成本-效果研究，国外相关研究疗效数据多来自临床试验或间接比较[39-40]，较难反映药品的实际临床效果。本研究通过参考NICE相关报告并经专家验证，具有较好的模型效度，同时研究主要基于真实世界数据评估乌司奴单抗治疗中重度银屑病患者的经济性，真实世界数据的使用一方面提高了模型的外部效度，可以更真实地反映临床实践中的药品使用和疗效情况，例如停药等情况对实际疗效的影响等；另一方面，模型的主要数据来源于DERMBIO研究，其直接对比了患者使用乌司奴单抗、司库奇尤单抗和阿达木单抗的疗效、安全性等数据，避免了由于三者之间缺乏头对头比较的临床试验而使用间接比较结果带来的偏差。由于DERMBIO研究是基于国外人群的真实世界研究，未来也期待基于中国人群的真实世界研究能够发表，更进一步验证乌司奴单抗、司库奇尤单抗和阿达木单抗的疗效和安全性。