卒中后抑郁发病机制及治疗研究进展

武金燕

天津市静海区医院(天津医科大学静海临床学院)神经内科 301600

卒中后抑郁(Post-stroke depression,PSD)患病率随时间变化明显，在中风后3～6个月达到峰值，随后在1年内患病率下降约为初始率的50%。Robinson等学者描述了中风后严重抑郁的自然过程，通常在中风后1～2年自发缓解。然而，也有报道指出，在少数情况下，抑郁会成为慢性并可能在中风后持续超过3年。另一方面，轻微抑郁似乎更具变数，在这些患者中既有短期抑郁也有长期抑郁。中风后抑郁在男性和女性中都非常普遍，然而中风后抑郁症似乎在女性中更为常见，女性患中风后抑郁的概率是男性的2倍。也有人推测，男性患者发生中风后抑郁的风险部分与中风导致的功能障碍，尤其是日常生活活动方面的高度限制和残疾有关。

1 卒中后抑郁发病率

脑卒中是目前我国居民的头号健康杀手，以发病率高、死亡率高、致残率高为其主要特点[1]。PSD为抑郁的一种特殊类型，目前尚无明确的概念和诊断标准，各研究使用的评估量表不同，使PSD的发病率有不同结果。有研究表明近30%的卒中患者会出现PSD[2]。另有研究证实首次脑梗死3个月后，PSD的发生率约为41.1%[3]。流行病学研究显示，PSD在脑卒中后5年内发生率为31%[4]。脑卒中病程早期及后期PSD的发生率较病程中期高。年轻患者及女性患者更易发生PSD。一项关于脑卒中后情绪障碍的分析表明，各类型脑卒中后抑郁的总患病率为33.5%，其中17.7%为严重抑郁症，13.1%为轻度抑郁症，3.1%为心境恶劣[5]。方芳等人[6]研究发现，我国PSD发病率波动在10%～68%之间，PSD不仅影响患者的行为能力和生活质量，而且会加重患者死亡风险，给家庭及社会造成沉重负担。

2 卒中后抑郁发病机制

PSD的发病机制涉及多因素、多学科，主要为神经生物学、解剖学、心理学、社会学，是近年来研究的热点，但具体发病机制尚不清楚。既往有学者认为是“反应性机制论”造成的，PSD是一种纯心因性反应。卒中的突然发生使患者的言语功能、肢体功能、认知功能出现障碍，进一步降低患者的日常生活能力，进而使其产生无用感、绝望感等一些消极情绪[7-8]。长期的心理应激反应超过自身处理压力能力就产生了心理障碍。亦有学者认为其是“原发性内源性机制学说”造成的，是一种生物学机制，该学说认为去甲肾上腺素(NE)能神经元和5-羟色胺(5-HT)神经元、多巴胺(DA)及其传导通路参与情绪调节。PSD的发生与5-HT、NE和DA系统的失衡有关。脑卒中后特定脑区损伤(脑干、丘脑、边缘系统、额叶皮层)导致5-HT、NE和DA生物活性降低、分泌减少，最后发生抑郁。有研究显示抑郁个人史及家族史也是PSD的危险因素之一。目前研究显示社会心理因素和神经内分泌机制在PSD的发生中共同起着重要作用[9-10]。卒中和抑郁之间存在双向关联，抑郁作为独立的危险因素在卒中的发生中起着重要作用，卒中易导致抑郁的发生。脑卒中后炎症状态下机体稳定状态的失衡、血糖水平升高、同型半胱氨酸升高、神经网络功能重构、脑源性神经营养因子水平降低等也导致DA、5-HT等神经递质的水平下降及抑制神经元修复造成卒中后抑郁的发生[11-12]。中医研究发现卒中合并郁证与“虚、痰、瘀”关系密切，风痰阻络型与气虚血瘀型卒中合并抑郁的患病率较高。

炎症因子：对于急性期脑卒中患者产生抑郁情绪的原因较主要的是炎症因子水平的变化。炎症反应在一定条件下可引起机体功能失衡，从而使神经递质分泌异常、代谢紊乱。细胞因子(IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α)能促进编码吲哚胺2，3-双加氧酶的基因表达，使色氨酸代谢为犬尿酸，把色氨酸从5-HT合成途中转移，降低额叶皮质和基底节区的5-HT含量，最终引起抑郁症状[13-14]。炎症反应亦可刺激下丘脑—垂体—肾上腺轴(HPA)释放糖皮质激素,糖皮质激素升高可损伤神经细胞,从而使中枢神经系统受损,同时诱导肝脏产生相应的酶，促使色氨酸(5-HT前体)和酪氨酸(NE前体)降解，使5-HT和NE产量减少，最终导致PSD的发生[15]。研究发现下丘脑—垂体—肾上腺轴中的促肾上腺皮质释放激素(Corticotrophin-releasing hormone，CRH)本身参与抑郁行为的调节[16]。诱导型一氧化氮合酶在人体几乎不表达，炎症反应时可将其激活，产生大量一氧化氮，通过抗氧化应激而形成免疫防御机制，同时一氧化氮通过参与多种中枢神经系统神经递质的分泌来参与认知、情绪、行为的改变。急性脑梗死发生后，机体炎症细胞被激活，且大量释放炎性因子，诱导活化iNOS(Inducible nitric oxide synthase)并产生NO(Nitric oxide)导致神经毒性，从而损伤大脑神经元，使脑组织内5-HT和NE神经元的表达降低，而5-HT减少可使黑质纹状体DA能神经元变性，最终导致PSD发生。MIP-1α(Macrophage inflammatory-protein-1α)参与PSD可能因为炎症诱发其表达，进一步加重炎症反应，从而损伤脑组织神经元DNA。PSD患者血清iNOS、MIP-1α水平异常升高与病情严重程度密切相关，早期联合检测可作为预测急性期脑梗死患者PSD发生风险的生化指标。研究证实入院时的中性粒细胞与淋巴细胞比率(Neutrophil-lymphocyte ratio,NLR)、血小板与淋巴细胞比率(Platelet-lymphocyte ratio,PLR)是缺血性脑卒中后3个月的独立预测因素[17]。

糖尿病前期：院晓英等人研究表明，卒中后3个月、6个月是缺血性卒中患者PSD的高发期，同时糖尿病前期组更容易发生PSD，糖尿病前期是缺血性卒中患者PSD发病以及病情程度的重要影响因素，血糖控制不良将导致血管硬化以及血液高凝程度增加，加重卒中症状引发更严重的脑内神经递质变化以及加重神经功能缺损程度，进而导致缺血性卒中患者PSD的发生率增加，加重病情，因此监测缺血性卒中血糖水平，并进行血糖的控制对降低PSD发生具有重要作用[18]。

同型半胱氨酸：同型半胱氨酸属于含硫氨基酸，是蛋氨酸代谢过程中的产物。高同型半胱氨酸影响了DA、NE、一氧化氮和5-HT等神经递质的合成与释放，导致异常的神经电传导，使抑郁的风险升高[19-20]。林磊[21]研究显示血浆中HCY水平和脑梗死后抑郁的发生密切相关，且与抑郁的发病严重程度呈正相关，即血清HCY水平越高，PSD的发病率越高，且抑郁程度更严重，而HCY是临床上很容易检测到的生化指标，因此，可以把高HCY作为发生脑梗死后抑郁的一个可以预测的指标。

神经网络功能重构：研究发现PSD属于一种脑网络病变，脑卒中局部病变导致局部功能损害，为了代偿局部功能的减退，局部脑网络结构发生重构，而局部脑网络的重构进一步引发了全脑网络拓扑结构的重塑，在局部病变引发局部网络到全脑网络的改变过程中，部分卒中患者的情感相关网络发生了特异性重构，导致脑功能失常，出现临床抑郁症状即发生了PSD[22]。Sun等[23]利用脑电图观察PSD患者的脑网络的表现，发现不同抑郁程度的脑卒中患者表现出不同的联系特征，这些特征可能有助于PSD的诊断。

脑源性神经营养因子(Brain derived neurotropic factor，BDNF)：脑源性神经营养因子是脑组织中一类重要的神经营养素，主要分布在大脑皮质、海马、小脑等部位，BDNF通过激活受体酪氨酸激酶B(Tyrosine kinase B,TrkB)来改变突触的可塑性，增加BDNF数量可促进脑部神经元再生，在神经元的生存、分化、损伤后修复中起重要作用，而且能减轻缺血性脑损害，促进梗死周围皮质的功能恢复。国内学者杨玉芳等[24]研究证实经综合干预措施后，患者抑郁量表评分明显降低，血清BDNF水平亦有显著变化。Villa等[25]研究表明BDNF在PSD中起重要作用,BDNF产生越少越容易发生PSD。

3 卒中后抑郁与脑卒中病灶部位的关系

PSD与脑卒中病灶的关系一直是近年来研究的热点，但目前尚无统一结论，多数学者认为人类左侧大脑半球的卒中病灶较右侧更容易引起PSD，且抑郁的程度更高，病灶距离越靠近额极，PSD发病率越高抑郁越严重，但也有学者持相反态度，认为只有与额叶的距离才与PSD有相关性，大多数研究认为，皮质下结构、丘脑、基底节等部位的多方病灶较单一病灶可更准确地预测PSD的风险性。一项关于单胺类神经递质含量与病灶定位之间关系的分析研究表明，左侧病灶者血清单胺类递质水平较右侧病灶者降低，同在左侧病灶组中，病灶位置越靠近左侧额叶前部者单胺类递质越低，与既往大多数研究认为的，左侧前额叶大脑区损伤更容易出现PSD结果相一致[26]。

4 卒中后抑郁的治疗原则

2016年5月，由美国心脏协会(American heart association，AHA)/美国卒中协会(American stroke association，ASA)发布的卒中康复指南指出PSD对卒中康复起十分重要的作用[27]。因此PSD的早发现、早治疗具有十分必要的意义。

由于卒中后抑郁属于继发性抑郁，具有原发性抑郁的特点，主要表现为兴趣和愉快感减退或丧失，容易造成疲劳和精力减退，感觉生活失去意义，严重者有自杀倾向。其发病机制复杂，是生物因素和社会因素共同作用的结果，与既往情感障碍病史、家族史、人格特征、应对方式、社会支持系统等有一定的相关性，加之脑卒中患者多伴有高血压、冠心病、糖尿病等基础疾病，故应采用药物治疗与心理治疗相结合的个体化治疗原则。

PSD是卒中后常见并发症，目前已逐渐被临床医生所重视，但由于缺乏明确的诊断标准以及其属于神经内科和精神科的边缘学科，而且由于病耻感，患者往往拒绝去精神科就诊，导致PSD的治疗率低。在综合医院的神经内科，医生可以通过90秒四问提问法对患者进行快速筛查，并易于与患者及家属沟通，提高患者及家属对PSD的认同。对于经90秒四问提问法筛选阳性的患者，可进一步用汉密尔顿抑郁评分量表、蒙特利尔抑郁评定等他评量表以及Zung抑郁自评量表、Beck自评量表评估症状严重程度指导临床诊断及治疗，对于重度PSD患者建议精神科医生会诊或转至精神科就诊。

4.1 药物治疗 药物治疗的初始剂量应为最小推荐剂量的1/4～1/2，要缓慢增减，足量足疗程，在症状缓解后应坚持服药4～6个月，对于口服药物4～6周无明显改善者应请精神科会诊或转至精神科就诊。

4.1.1 选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI)：代表药物舍曲林、艾司西酞普兰、西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀，主要通过提高突触前膜对5-HT的再摄取提高神经细胞突触间隙的5-HT浓度达到治疗抑郁的目前。最新的循证医学证明舍曲林、艾司西酞普兰疗效和安全性优于其他SSRI类药物且单次服药，依从性好，且舍曲林不至于导致体位性低血压和心血管等副作用，临床配伍禁忌证少，故推荐应用于老年卒中抑郁患者。

4.1.2 5-HT和去甲肾上腺素(NA)双重再摄取抑制剂(SNRIS)：代表药物有文拉法辛、度罗西汀，起效快，具有抗焦虑作用，该药亦无抗胆碱能作用，对重症难治疗性抑郁有良好疗效，但文拉法辛存在与剂量相关的持续性高血压，故应用文拉法辛时应监测血压。

4.1.3 三环类抗抑郁药：代表药物阿米替林、丙咪嗪、氯米帕明、多塞平，由于该类药物不良反应较其他药物明显，且大剂量用药时安全性及服药依从性差，故已被新型抗抑郁药替代。

4.1.4 中药及针灸治疗：中药及针灸治疗PSD主要在于疏肝解郁，调理髓海、醒脑开窍，代表药物有疏肝解郁胶囊、柴胡，代表针法有体针治疗、头针治疗、电针治疗根据辨证施治的原则治疗PSD[28-29]。

4.2 心理治疗 对于服药依从性差，且不适合服药的患者可采用正念认知疗法。正念认知疗法帮助患者认清负性因素的认知和行为反应，对既有的价值观进行反思和澄清，站在一个更广泛、去中心化的视角重建认知，用接纳和友善的态度去发现真正符合内心需求及意义的认知反应，改善抑郁症状，从而使患者更积极主动参与康复训练，提高躯体功能，优化生活能力[30-31]。长期的正念冥想训练可引起神经网络组织结构的改变，可能增加DA、NE、5-HT的合成，且可抑制杏仁核的兴奋，但使前额叶皮质的活动增强，帮助患者减少消极情绪，增加积极情感，降低抑郁的严重程度。

5 展望

PSD的重要危险因素主要是脑卒中的严重程度和患者的精神心理状态，所以需要家庭成员和社会的共同参与及支持来预防PSD的发生。研究报道PSD治疗的总体有效率不足38%，而且具有高复发率、低缓解率的特点[32]。PSD的发生对卒中患者后期的功能恢复和生活质量产生重要的影响，但因其发生机制复杂，且PSD患者临床表现不一致，存在临床异质性，至今尚无安全、精准的诊断和治疗方法，应该进行大量实验，寻找辅助早期诊断的生物学标志物，不断探索可以改善甚至治疗PSD的有效策略。