新型冠状病毒肺炎中医病因病机认识及“三药三方”防治进展*

李鼎鹏 李建国 谢兴文 张 红 王建云 丁聚贤 白壁辉

1 西北民族大学附属医院 甘肃省第二人民医院，甘肃省兰州市 730030； 2 兰州市肺科医院； 3 甘肃省中医院

新型冠状病毒肺炎(COVID-19，简称“新冠肺炎”)是一种新发急性呼吸道传染疾病[1]。自2020年1月30日世界卫生组织宣布为国际突发公共卫生事件以来在全球范围内不断蔓延，严重威胁人类健康，引起全球医学界的广泛关注。截至2021年9月20日，全球累及确诊人数为228 394 572例，累及死亡人数高达4 690 186例[2]。住院患者中70～79岁病死率为35%，80～89岁病死率则>60%[3]。随着防治方案的不断优化及疫苗接种率的提高，疫情形势逐渐好转，但是变种病毒“德尔塔”的出现对疫情防控仍提出了更严峻的考验。

中医依据其呼吸道感染、发热、咳嗽等症状及流行特点将其归属于“温病”“瘟疫”范畴，并指出“疫戾”为病因。中医药疫病防治已有三千年的历史，具有独特的优势。在我国确诊病例治疗中医药覆盖率达91.5%，总有效率达90%以上[4]。中医药“中国方案”深度介入疫情防控，与西医治疗优势互补，在预防、治疗、康复的全过程彰显出独特的优势与亮点，为全面控制疫情作出重要贡献。特别是《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》中在临床实践的基础上总结推荐的“三药三方”，在改善症状、减少激素用量及降低并发症方面发挥了重要的作用[5]。本文通过查阅中医药防治COVID-19的相关临床治疗文献，对其病因、病机、“三药三方”治疗概况近况进行综述，为中医药防控COVID-19提供参考依据。

1 中医对COVID-19病因病机的认识

中医在抗疫的悠久历史中逐渐形成关于疫情病因、病机、治则、治法等内容的完整体系，具有丰富防治经验。《黄帝内经》记载：“木疫、火疫、土疫、金疫、水疫”合称“五疫”，依据疫病五行分类制定防治措施。《吕氏春秋·季春纪》记载：“春行夏令，则民多疾疫”，指出瘟疫常随季节变化而发生。《素问·刺法论》记载：“五疫之至，皆相染易，无问大小，病状相似”；《温病条辨》记载：“温疫者，厉气流行，多兼秽浊，家家如是”，表明瘟疫具有传染性、流行性及症状相似的特点，且发病无年龄差异。

关于疫病的发生，《灵枢·百病始生》记载：“两虚相得，乃客其形”，指出外邪侵袭及人体正气虚弱为发病的两方面的原因。《素问遗篇》从天、人、邪三方面论述疫病。吴又可在《瘟疫论》指出：“夫温疫之为病，非风、非寒、非暑、非湿，乃天地间别有一种异气所感”，在瘟疫的致病性、传染性、危重程度方面更强于外感六淫的特殊疫气。《广瘟疫论》指出：“时疫见证，纯表纯里者少，表里夹杂者多”，为解表和里治疗瘟疫指明方向。

国内学者依据当前疫情，对COVID-19病机从不同角度提出分析。周铭心[6]从五运六气角度分析认为新型冠状病毒肺炎属湿毒疫疠。戴敏等[7]结合患者病情及岭南气温特点，认为“湿毒疫”为COVID-19 的病因病机，而“湿”是关键。 杨华升等[8]研究认为，北京地区以“湿热证”为主，且热重于湿。唐德志等[9]主张从“邪伏少阴”或“肺肾相生”的角度分析，湿寒之邪或者阳邪疫戾导致伤肾，进而有引起肾精亏虚。国家卫健委发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第八版)》[1]，将轻型辨证为寒湿郁肺证、湿热蕴肺证；普通型辨证为湿毒郁肺证、寒湿阻肺证；重型患者辨证为疫毒闭肺证、气营两燔证；危重型病人辨证为内闭外脱证；恢复期病人辨证为肺脾气虚证、气阴两虚证。

2 中药“三药三方”治疗COVID-19的概况

为有效控制疫情进一步蔓延，发挥传统中医药优势，国家积极制定中医药防治方案。在《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第7版)》中推荐的“三药三方”是在中医药辨证论治、整体分析指导下结合临床实践凝练得出的，即金花清感颗粒、连花清瘟胶囊、血必净注射液3种中成药和清肺排毒汤、化湿败毒方、宣肺败毒方3个中药方剂[10]，目前经国家药品监督管理局批准“三药”主治功能中添加COVID-19[11]，2021年3月2日国家药品监督管理局正式批准“三方”上市。“三方三药”是诸多中医专家抗疫的智慧成果的总结。

2.1 金花清感颗粒 金花清感颗粒由北京市中医药管理局组织专家在参考《伤寒论》《温病条辨》《瘟疫论》等经典古籍并结合临床专家成果，以治疗发热性传染的麻杏石甘汤及治疗温热疫病的银翘散为基础方剂优化而成，具有疏风宣肺、清热解毒之功[12]。主要用于新冠肺炎疑似病例，病毒侵袭，疫邪偏于表引起风热犯肺证。段璨等[13]临床观察123例COVID-19患者发现，联合金花清感颗粒对比单纯常规治疗，患者发热、咳嗽、乏力、咳痰等症状明显好转。张伯礼院士依据2项研究指出，金花清感颗粒治疗轻型及普通型COVID-19患者疗效确切，能够显著地缓解患者临床症状及明显降低患者的转重率[14]。网络药理学分析发现，将金花清感颗粒中的主要活性成分及综合评分最高化学成分与SARS-CoV-2、3CL水解酶分子对接，结合能力与利巴韦林相近，并优于瑞德西韦、洛匹那韦及利托那韦，同时发现与TNF、PI3K/Akt等肺炎相关信号通路相关，具有免疫调节、病毒、细菌炎症反应等方面作用[15-16]。用现代学方法验证了组方的科学性。

2.2 连花清瘟胶囊(颗粒) 连花清瘟胶囊(颗粒)，具有清瘟解毒、宣肺泄热的功效，适用于发热或高热，恶寒，肌肉酸痛，鼻塞流涕，咳嗽，头痛，咽干咽痛，舌偏红，苔黄或黄腻等。亦由麻杏石甘汤和银翘散为基础加减化裁而来[17]。2020年2月，被列入国家卫健委《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》，2020年4月以岭药业生产的连花清瘟胶囊(颗粒)被国家药监局批准可用于轻型、普通型COVID-19。Hu等[18]临床研究表明，连花清瘟胶囊能够有效缓解COVID-19患者发热、乏力、咳嗽等症状及缩短治愈时间，恢复率达91.5%。姚开涛等[19]研究亦发现，连花清瘟在改善患者发热、咳嗽、咳痰、气促等症状的同时亦能够改善肌肉痛、乏力、鼻塞、头痛症状，降低转重率及缩短病程。此COVID-19治疗中，连花清瘟成为国家级诊疗方案推荐使用频次最多的中成药，且被全国12个省份列为储备用药，200余市县卫健委发文下辖医疗机构配备[20]。现代药理学研究发现，连花清瘟显著抑制SARS-CoV-2病毒在细胞中的复制[21]。网络药理学分析发现，连花清瘟中有效活性成分与SARS-CoV-2及ACE2受体结合能力较强，通过TNF通路、Toll样受体通路、IL-17通路等多通络参与T细胞活化、调节炎症反应等生物学过程，发挥抗冠状病毒的作用[22-23]。

2.3 血必净注射液 血必净注射液是以经典方剂血府逐瘀汤为基础，是原国家食品药品监督管理局(CFDA)批准的国家二类新药，通过抗病毒、抗休克、抗内毒素、抗氧化、抗炎、免疫调节及改善凝血功能等途径改善COVID-19重症患者发生低氧血症、脓毒症休克、急性呼吸窘迫综合征等[24]，提高了患者的治愈率。文隆等[25]临床应用血必净治疗重型COVID-19得出，其能够有效地改善患者临床症状及炎性指标，有较好的病情转归。陈丽等[26]临床发现，血必净联合人免疫球蛋白能够显著改善危重型患者的呼吸功能，减轻炎性反应及增加患者的免疫力，有效缓解病情。网络药理学分析发现，血必净主要成分与SARS-CoV-2、3CL能稳定结合，重要化合物与3CLpro和ACE2蛋白具有亲和力，主要通过TNF、HIF-1、PI3K-Akt、MAPK、FoxO等信号通路，参与抗氧化活性、催化活性、细胞增殖、刺激反应、脂多糖应答、代谢过程、免疫系统等生物过程[27-28]。

2.4 清肺排毒汤 清肺排毒汤由《伤寒杂病论》中经典方剂麻杏石甘汤、小柴胡汤、五苓散、射干麻黄汤为基础方化裁组合而来，具有散寒祛湿、理肺排毒的功效，主要适用于发热恶寒，周身酸痛，困乏肢重；或咳嗽少痰，喘憋气促；或口淡无味，食欲不振，恶心、呕吐，大便不爽等。2020年2月7日，国家卫健委和中医药管理局推荐各地使用清肺排毒汤，在第六、七、八版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》中亦作为推荐方剂。何清湖等[29]临床研究显示，清肺排毒汤治疗后60%以上患者的症状和影像学表现显著改善，治疗总有效率高达90%以上。孙易娜等[30]临床多中心研究显示，清肺排毒汤能够促进轻型、普通型新冠肺炎患者咯痰症状、胸部CT及核酸转阴，缩短治疗时间。网络药理学研究显示，清肺排毒汤中主要活性成分能够调节MAPK1、MAPK3、MAPK8、MAPK14、RELA、IL-6、STAT1等核心靶点，通过TNF、NF-κB、IL-17及Th17等通路参与抗病毒、抗炎、抗氧化、调节机体免疫等生物学过程，以减轻肺功能损伤，发挥治疗作用，验证组方的科学性[31-32]。

2.5 化湿败毒方 化湿败毒方是国家首批中医医疗队在武汉金银潭医院及方舱医院“边救治，边总结”中形成，以《伤寒论》和《金匮要略》为基础，由麻杏石甘汤、藿香正气散等经典方加减组合而成，能够有效抑制病毒复制，改善临床症状及提高核酸转阴率[33]。临床研究显示，西药治疗基础上联合使用化湿败毒方能够显著缓解重型COVID-19患者炎性反应，降低不良反应发生率[34]。杨秀伟[35]指出，化湿败毒方显著改善武汉金银潭医院146例重症COVID-19患者临床症状及核酸转阴性，出院率高达74.7%。网络药理学分析表明，化湿败毒方中有10味中药特异性归属肺经，主要活性成分能够调节MAPK、PTGS、IL2、CASP3、IL6、IL10、FOS、CALM1、RELA、RB1、BAX等关键靶点，同时槲皮素、木犀草素、山柰酚等主要化合物与ACE2和3CL水解酶均有较好的结合，通路分析表示与IL-17、HIF-1、TNF、NF-κB、TGF-beta、AGE-RAGE等通路及Toll样受体信号通路相关，发挥减轻病毒引起的肺损伤、抑制炎症、调节细胞周期等作用，为临床用药提供科学的依据[36-37]。

2.6 宣肺败毒方 宣肺败毒方作为治疗COVID-19的一线用药，由张伯礼院士和刘清泉教授在麻杏石甘汤及麻杏薏甘汤的基础上优化拟定，具有宣肺化湿、清热透邪、泻肺解毒的功效，主要用于湿毒郁肺证轻型及普通型COVID-19患者[38-39]。现代药理学研究表示，宣肺败毒方中有效成分能够与SARS-CoV-2的ACE2及3CLPro受体结合，发挥抑制病毒入侵和病毒复制的作用；当病毒感染细胞后，通过调节IL-6、IL-1β、EGFR、MAPK1、MAPK3、CCL2、NOS2等靶点，发挥抗炎、抗氧化、抗细胞因子风暴、调节机体免疫等作用。KEGG通路富集分析表明其主要与IL-17、MAPK、JAK-STAT、PI3K-Akt、NF-κB等炎症反应通路及Th1、Th2、Th17细胞分化及T细胞受体等免疫调节通路相关[40-41]。

3 中医药防治COVID-19的总结与展望

COVID-19疫情逐渐肆虐全球，被世界卫生组织定义为“全球大流行”，目前尚无特效治疗药物。现阶段我国疫情形势得以控制，但国外疫情形势仍然严峻，中医药治疗在疫情防控发挥了重大作用，特别是临床实践中总结凝练得出的“三药三方”治疗，彰显出中医药抗击疫病的独特优势。面对全球疫情形势，中国通过对有需求的国家捐赠中药、选派骨干中医师援助及线上会议分享抗疫经验等多种方式积极参与到抗疫中去。立足国际高度，坚定中医药文化自信，展现中医药在疫情防控中的独特优势，在临床疗效与用药安全的基础上推动中医传染病学科的发展及中医药事业发展，促进中医中药走向世界。