氨甲环酸在耳鼻喉咽-头颈外科手术中应用的研究进展

张云鹏 综述，安海燕 审校

(北京大学人民医院麻醉科，北京 100044)

耳鼻喉咽-头颈外科手术一般具有出血量大、需要清晰的手术视野以识别重要解剖结构等特点，为外科医生及麻醉医生带来巨大挑战[1]。术中常采取控制性降压、局部使用低浓度血管活性药、采用头高脚低体位、选择全凭静脉麻醉方式、局部压迫等方法减少术中出血以改善手术视野[2]。氨甲环酸(TXA)作为一种抗纤溶药物，大量研究证实其在创伤救治、心脏手术、器官移植、神经外科、产科、妇科肿瘤、骨科等手术中具有显著的减少围手术期出血与输血发生率的作用[3-5]。近年来许多研究表明，TXA在耳鼻喉咽-头颈外科手术中具有同样的效果，可以改善手术视野，提高外科医师满意度。但是其临床应用指征尚未达成共识，用药方式、剂量、不良反应等方面仍具有争议。作者通过回顾既往相关文献，对上述问题的研究进展综述如下。

1 TXA的药理机制

TXA作为一种赖氨酸衍生物，具有显著的抗纤溶活性，通过与纤溶酶原可逆性结合抑制其激活，进而阻止其对纤维蛋白的降解[6]。TXA通过与纤溶酶原分子中1个高结合力[解离常数(Kd)=1.1 mmol/L]赖氨酸结合位点和4～5个低结合力(Kd=750 mmol/L)赖氨酸结合位点结合，几乎可以完全阻断纤溶酶原与纤维蛋白的结合[7]。此外，与TXA结合的纤溶酶原虽然可以活化为纤溶酶，但是已无法对纤维蛋白进行降解。TXA血浆浓度达10 μg/mL即可抑制80%组织型纤溶酶原激活物，达到临床治疗水平。在健康成年志愿者中发现，静脉注射TXA 1 g后可维持血浆药物浓度10 μg/mL以上达5～6 h[8]。TXA口服与肌肉注射后，药物吸收迅速，达到最大血浆药物浓度的时间分别为2～3 h与0.5 h。TXA与血浆蛋白结合率极低，仅3%左右，几乎所有药物均与纤溶酶原结合。TXA主要在肝脏、肾脏与肺脏中分布。此外，在脐带血、精液、母乳中也有分布，但水平很低。TXA半衰期为2～3 h，静脉注射TXA 10 mg/kg，24 h后约有90%以原型从尿液中排出[9]。

2 TXA在耳鼻喉咽手术中的应用

功能性鼻内镜手术(FESS)中大出血事件较少发生，但是由于其内镜下操作对手术视野的清晰度具有较高要求，即使少量出血也会严重影响手术视野、延长手术时间，甚至导致严重的手术并发症，给外科医生与麻醉医生带来巨大挑战[10]。同样，耳内镜及显微镜下耳内手术同样要求高度清晰的手术视野。咽喉部手术一般较为简单，但是术后出血可引起严重并发症，甚至可危及患者生命[11]。有研究者将84例拟行FFES的患者随机分配至TXA组与生理盐水组，TXA组患者术前静脉注射TXA 10 mg/kg，结果发现静脉注射TXA可以明显减少术中出血量(P<0.01)，改善手术视野，并提高外科医生对手术条件的满意度(P<0.001)[12]。同样，ELDABA等[13]将100例拟行FESS的小儿患者随机分组，试验组术前静脉注射TXA 25 mg/kg，结果发现试验组小儿手术视野较生理盐水组清晰、术中出血少、手术时间缩短。然而，BRUM等[11]研究发现,对FFES患者在常规控制性降压基础上，术中使用TXA并不能减少术中出血与改善手术视野。相关meta分析结果显示，鼻内镜手术中局部与静脉全身应用TXA均可明显减少术中出血量、改善手术视野，在术中血流动力学、术后恶心呕吐、凝血功能相关指标等方面无明显差异，血栓栓塞等严重不良事件两组患者中均未有报道[14]。ABBASI等[15]研究在鼻内镜手术中静脉注射不同剂量TXA对止血效果的影响，结果发现与TXA 5 mg/kg相比，静脉注射TXA 15 mg/kg可明显减少术中出血量，缩短手术时间，改善手术视野，提高外科医师满意度。在耳内镜手术中，DAS等[16]同样发现术前静脉注射TXA可减少术中出血，尤其是控制软组织(如外耳道)的出血。GEORGE等[17]在扁桃体腺切除术中发现术前静脉注射TXA 10 mg/kg可以减少术中出血量，且未发现药物相关不良反应。综上所述，目前绝大多数研究证实，TXA可以减少耳鼻喉咽手术术中出血，改善手术条件，且不增加不良反应的发生率。但是临床尚未普遍应用，未来仍需要更多大样本、多中心的高质量临床研究证实TXA术中应用的有效性与安全性。

3 TXA在口腔颌面外科中的应用

口腔颌面部血供丰富，解剖结构复杂，可造成术中大量出血，其输血发生率为20%～60%[18]。目前最常用的减少术中出血的方法为控制性降压[19]。但是，不适当的降压会增加重要脏器缺血的风险，尤其对于患有高血压及肾功能不全等疾病的患者[20]。因此，寻找一种更加安全有效的减少术中出血的方法至关重要。近年来，许多临床研究探索TXA是否能够有效应用于口腔颌面外科手术。CHOI等[21]通过入组73例拟行双上颌截骨术的患者，将其随机分配至TXA组与对照组，结果发现单次静脉注射TXA 20 mg/kg可以明显减少术中出血量(P<0.05),但输血率及住院时间两组之间无明显差异。CHRISTABEL等[22]在行Le Fort Ⅰ型截骨术的患者中发现，术前单次静脉注射TXA 10 mg/kg联合控制性降压可减少术中出血量，缩短手术时间，改善手术视野(P<0.05)。APIPAN[23]比较术中应用不同剂量TXA对双上颌截骨术中出血的影响，结果发现静脉注射TXA 10、15、20 mg/kg对术中出血量的影响无明显差异，认为TXA 10 mg/kg为最有效且最具成本效益的剂量。SHARMA等[18]发现单次静脉注射TXA 15 mg/kg联合右美托咪定(负荷剂量1 μg/kg，随后0.2～0.7 μg·kg-1·h-1持续泵注)可改善口腔颌面外科手术视野并明显减少术中出血量。一项meta分析结果显示，TXA可减少颌面部手术术中出血(P<0.001)，尤其是采用静脉注射方法，但是并不影响患者术后血红蛋白水平[24]。因此，目前可以认为在口腔颌面外科手术应用TXA可以减少术中出血，并且静脉注射10～20 mg/kg即可充分发挥作用，为患者带来获益。

4 TXA相关不良反应

通常情况下TXA的临床应用过程中较少出现不良反应，严重的不良事件更是极为罕见。临床研究中报告的常见不良反应包括头晕、头痛、恶心、呕吐、腹泻、痛经、背痛和幻视等，多为一过性[25]。TXA作为一种抗纤溶药物，理论上具有增加血栓事件发生率的风险[26]。目前大量随机对照试验结果显示，在心脏手术、骨科手术、妇产科手术、创伤救治中使用TXA并不增加患者动静脉血栓相关并发症的发生率[3-5，27]。但是，有一些研究结果显示TXA的应用具有增加血栓栓塞相关不良事件发生率的趋势。在一项髋关节手术的研究中，研究人员发现TXA的应用增加血栓事件的发生率，尤其是急性冠状动脉综合征的发生，但是其结果不具有统计学意义[28]。此外，一些回顾性研究结果显示，在体外循环下心脏手术中应用TXA(尤其是大剂量情况下)可能增加患者术后癫痫的发生率[29]。目前，TXA在耳鼻喉咽-口腔颌面外科手术中应用的临床研究，入组患者多为既往无血栓栓塞病史、一般身体状况较好的患者，且一般选择小剂量，尚未出现严重不良反应报道。但是，未来仍需要大样本、高质量的临床研究证实术中应用TXA的安全性。

5 小 结

目前，关于TXA在耳鼻喉咽-口腔颌面外科手术中应用的临床研究日益增多，研究结果证实术前及术中应用TXA可以减少耳鼻喉咽-口腔颌面外科手术的出血量，改善手术条件，提高外科医师满意度，且不增加术中及术后不良反应发生率，尤其对于老年患者或术前合并心脑血管疾病等不宜控制性降压的患者带来巨大获益。但是，目前就TXA在耳鼻喉咽-口腔颌面外科手术中的常规应用尚未形成共识。此外，关于最佳用药方式、最低有效剂量、药物相关不良反应等方面仍需要进一步探索。因此，未来需要更多大样本、多中心、高质量的临床研究就TXA在耳鼻喉咽-头颈外科手术中的用药指征、用药方式、最佳剂量及药物相关不良反应等方面进行探究，为TXA在耳鼻喉咽-头颈外科手术中的应用提供证据支持。