慢性阻塞性肺疾病急性加重期并发肺动脉高压的危险因素

徐明艳 韩校鹏 刘英丽 高帆 刘剑波

郑州大学第二附属医院呼吸与危重症学科（郑州 450000）

肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）是慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary dis⁃ease，COPD）患者常见的并发症，被认为是COPD的独立危险因素［1］。根据第六届世界肺动脉高压专题讨论会的分类，PH（定义为第3组PH）通常为中度［2］。即使COPD存在中度PH也会导致发病率和病死率增加，与单独的COPD相比，COPD⁃PH死亡风险增加了70%［3-4］。早期筛查出PH，可以促进早期管理，从而降低发病率和病死率［5］。右心导管插入术和超声心动图可以确定PH的存在，但是右心导管插入术价格昂贵、创伤性大，且后者与COPD相关的结构变化会损害超声心动图的准确性［6-7］，而血液检测指标简便、易早期获得，具有一定的价值辅助临床医师早期评估病情。目前国内外对COPD⁃PH的肺动脉组织学病变［8］、运动耐量［9］和治疗［10］等研究较多，对慢性阻塞性肺疾病（AECOPD）并发PH的危险因素研究较少，目前仅有心肺运动实验参数、低氧血症、N端脑钠肽前体（NT⁃proBNP）、C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL⁃6）、内皮素⁃1、平均血小板体积等［11-14］，鲜有研究报道C反应蛋白与白蛋白比值（C⁃reactive protein to albumin ratio，CAR）与AECOPD患者并发PH的相关性。因此本研究的目的是探讨AECOPD患者并发PH的危险因素，寻找潜在的预测指标，早期筛查PH，尽早干预，改善预后，降低患者病死率。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性纳入郑州大学第二附属医院2019年3月至2022年3月收治住院符合纳入标准的AECOPD患者120例。纳入标准：（1）COPD患者符合2021版GOLD诊断标准，吸入支气管舒张剂后FEV1/FVC<70%；（2）AECOPD的初步诊断，定义为呼吸系统症状恶化，如呼吸困难、咳嗽或脓痰，超出正常并严重到需要住院治疗［15］。排除标准：（1）临床资料不完整；（2）符合（2021版）中国肺动脉高压诊断与治疗指南的其他类型的PH［16］；（3）服用可导致肺动脉压力升高的药物；（4）排除合并支气管哮喘、肺结核等严重呼吸系统疾病；（5）排除肝肾功能不全。研究方案经郑州大学第二附属医院伦理委员会批准（批件号：2022330）。

1.2 临床资料和分组（1）以多普勒超声心动图作为PH首选的无创检查法，估测肺动脉收缩压估算肺动脉压，如果肺动脉收缩压>30 mmHg，患者拟诊断为PH［17］，将61例AECOPD并发PH患者纳入研究组（AECOPD并发PH组），其余纳入对照组（AECOPD组）。（2）通过审查患者的病历获得以下临床病理数据，包括性别、年龄、体质量指数（BMI）、吸烟指数、血常规、肝功能、肾功能、凝血功能、D⁃二聚体和NT⁃proBNP。

1.3 统计学方法使用SPSS 24软件处理数据，计数变量符合正态分布以（）描述，两组间比较采用t检验；非正态分布者以M（P25，P75）描述，两组间比较采用非参数检验Mann⁃WhitneyU检验；计量资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。通过单因素和多因素logistic回归分析影响AECOPD并发PH的独立危险因素。采用受试者特征工作曲线（ROC）曲线评价各指标对AECOPD并发PH的预测价值。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的基本资料及实验室检查对比比较两组患者的年龄、性别、吸烟指数和BMI，差异无统计学意义（P>0.05）。两组患者的实验室检查比较：AECOPD并发PH组的淋巴细胞计数、中性粒细胞计数、中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）、血小板/淋巴细胞比值（PLR）、CAR、CRP、IL⁃6、白蛋白、凝血酶原时间（PT）、D⁃二聚体和NT⁃proBNP明显高于AECOPD组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者的其他指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 两组患者的基本资料及实验室检查比较Tab.1 Comparison of basic data and laboratory tests between the two groups of patients M（P25，P75）

2.2 影响AECOPD并发PH单因素和多因素的logistic回归分析结果选取两组之间有差异有统计学意义的变量在单因素logistic回归分析中进行检验，影响PH的因素有淋巴细胞计数、NLR、PLR、CAR、白蛋白、D⁃二聚体和NT⁃proBNP。将单因素logistic回归分析中确定为潜在风险标志物的指标进一步纳入多因素logistic回归分析，结果显示CAR、D⁃二聚体和NT⁃proBNP是AECOPD并发PH的独立危险因素。（P<0.05）。见表2。

表2 AECOPD并发PH的单因素和多因素Logistic回归分析Tab.2 Univariate and multivariate Logistic regression analysis of AECOPD complicated with PH

2.3 不同指标对AECOPD并发PH的预测价值选取两组间有显著性差异的指标，绘制ROC曲线。结果显示（图1），NLR、PLR、D⁃二聚体、CAR和NT⁃proBNP的AUC分别为0.713、0.697、0.729、0.854和0.885，曲线下面积均>0.5（P<0.001）。CAR敏感度为85.2%，特异度为79.3%。NT⁃proBNP敏感度为93.4%，特异度为82.8%。见表3。

图1 不同指标对AECOPD并发PH预测价值的ROC曲线Fig.1 ROC curve of different indicators on the predictive value of AECOPD complicated with PH

表3 不同指标对AECOPD并发PH的预测价值Tab.3 Predictive value of different indicators for AECOPD complicated with PH

3 讨论

COPD中PH的病理生理学机制涉及低氧相关肺血管收缩/重塑，血管内皮及平滑肌功能障碍、炎症、高凝状态等多个环节［18-20］。PH的症状缺乏特异性，与COPD所致的胸闷、呼吸困难症状重叠，因此对于有高危因素的COPD患者，要尽早进行筛查，降低病死率。

本研究发现两组患者的CRP、白蛋白、IL⁃6、CAR差异有统计学意义（P<0.05），高水平的CAR增加了AECOPD患者并发PH的风险。既往有研究指出，CRP和IL⁃6等炎症因子在COPD⁃PH的发生和进展中起重要作用，有PH的COPD患者CRP水平会更高［11，21-22］，与本研究结果一致，其原因可能是高水平的CRP易导致内皮功能障碍，诱发血管重塑和肺循环血管阻力增加。基于以上研究证实，有PH的患者炎症水平更高。CRP和白蛋白都是急性期反应物，炎症时CRP升高，而白蛋白趋于降低［23］。CAR是一种新型炎症指标，比单独使用CRP和白蛋白能更好的评估炎症状态。最近，CAR被用来评估COPD的预后［24］，也有研究［25］表明高水平的CAR是特发性肺动脉高压患者死亡的预测因素。迄今为止，未见国内外报道CAR与AECOPD并发PH的相关性。在本研究中，PH组患者的CRP较高，白蛋白较低，导致CAR水平显著升高，高水平的CAR可能导致内皮细胞的损伤，诱发血管重塑，形成PH。同时，CAR对AECOPD并发PH有较好的诊断价值。

本研究中NT⁃proBNP和D⁃二聚体也是AECOPD并发PH的危险因素，对PH有一定的诊断价值（AUC分别为0.885和0.729）。曾有文献报道NT⁃proBNP（AUC为0.651）对预测AECOPD⁃PH患者的发病率具有很强的诊断价值［26］，两者AUC存在差异，可能与NT⁃proBNP受左心疾病、性别和年龄等混杂因素影响有关［27］。本研究中高水平的D⁃二聚体易诱发PH的形成，原因可能是血液黏稠度增加，导致血流减慢，血栓逐渐形成。

本研究结果显示，两组患者的中性粒细胞、淋巴细胞、NLR、PLR存在差异（P<0.05）。淋巴细胞可以通过增加转化生长因子β和基质金属蛋白酶的产生，进而调节血管的生成及重塑［28］。既往有文献报道，NLR、PLR对AECOPD并发PH有一定的诊断价值［29］，与本研究结果一致，进一步表明炎症反应在PH的发生、发展中起重要作用。

综上所述，CAR、NT⁃proBNP和D⁃二聚体是AECOPD并发PH的独立危险因素。CAR、NT⁃proBNP和D⁃二聚体较高的AECOPD患者并发PH的可能性越大。CAR和NT⁃proBNP对AECOPD并发PH诊断价值优于D⁃二聚体，可用于AECOPD并发PH的筛查，帮助早期识别有风险的患者，控制危险因素，减少并发症，改善预后。本研究不足之处在于单中心回顾性研究，入选患者例数较少，需要进行前瞻性研究，通过更多的患者和长期随访来证实这一结果。