多种技术联合皮片移植治疗糖尿病足的研究进展

曹元元，王 军，矫浩然，徐 阳

（天津中医药大学第一附属医院，天津 300000）

糖尿病的发病率约为1% ～4%，糖尿病患者发生足溃疡的概率是15%～25%[1-2]。糖尿病足（Diabetic foot ulcer, DFU）患者的足部一旦发生溃疡即难以愈合。据统计，DFU 患者的截肢率比正常人高25 倍，截肢可严重影响患者的后期生存质量。有研究指出，DFU 给家庭与社会带来了巨大的负担。及早闭合创面对DFU 患者而言是极其重要的。皮肤移植是创伤修复科常用的治疗手段，包括皮片移植与皮瓣移植。它具有快速闭合创面的优势，因此已经作为一种积极重要的治疗手段广泛应用到糖尿病创面的治疗之中。皮瓣移植受限于糖尿病足患者局部严重的缺血因素，难以开展。皮片移植较皮瓣移植来说具有较高的存活率，对于供区的要求条件更加的宽泛，手术操作也较为简单，创伤较小，更适用于糖尿病足等慢性创面的修复。一项24 个中心的研究评估了皮片移植在治疗糖尿病足中的优势，结果显示植皮显著缩短了ABI 大于0.65 患者创面愈合的时间，减少了截肢率[3]。皮片根据厚度大致分三种，即刃厚、中厚和全厚皮片。刃厚皮片存活率高，创面贴附性好，但缺乏真皮层，故术后易出现瘢痕挛缩，耐磨性差。中厚皮片有较厚的真皮纤维组织层，存活率较高且耐磨性较好。全厚皮片尽管具有更好的功能结构修复效果，但是其不易存活，难以适应足部复杂的伤口环境。不同的皮片移植后伤口的愈合情况差异较大（差异多集中在瘢痕与疼痛方面）[4]。相比之下，刃厚、中厚皮片更受临床医生与研究者们的青睐[5]。

1 联合皮片移植的治疗方式

DFU 患者的创面存在许多问题，如感染、骨或肌腱暴露、微循环障碍、下肢的血液灌注减少[6]。这些问题使临床医生很难使用皮片进行相关修复。对于糖尿病患者来说，微小血管生成障碍[7]、血管炎性渗透、长期高糖状态[8]、氧化应激状态[9]、缺血再灌注损伤[10]是DFU 皮片移植失败的重要微观因素。尽管如此，现在已经有很多手段帮助解决了这些问题。

1.1 清创术

DFU 的长期暴露可引起大量细菌感染，清创术被认为能够减少伤口床的细菌负荷，促进肉芽生长[11]。清创能够使慢性创面转变为急性创面，重启伤口愈合过程。新鲜、清洁的创面是植皮的重要条件。清创术已经成为植皮前的必要步骤。伤口中的生物膜是细菌负荷的体现，存在于60% ～80% 的慢性伤口中，它由菌落及细菌产生的细胞外聚合物构成。生物膜牢固地连接到周围组织，故其难以用常规的方式清除。生物膜中的细菌将比外界细菌耐药性高1000 倍。创面的感染将不利于皮片的存活，因此，生物膜是植皮前伤口床准备的障碍[12]。传统的观点认为，清创是减少污染创面细菌负荷的唯一有效方法。对污染伤口重复进行清创术能够有效地减少创面的细菌负荷[12-13]。但也有研究显示，单纯的外科清创并不足以清除创面的生物膜，减少伤口的细菌负荷[12]。尽管清创在降低细菌负荷方面存在争议，但是已经有证据明确显示了积极的外科清创可增加伤口的愈合率[14]。污染、老化的创面不可以直接使用皮肤覆盖伤口。植皮术前清创能够提供很好的伤口床状态，增加血管肉芽。清创后使用皮片覆盖创面，能够很好地隔绝细菌，改变创面的环境，形成酸碱性、温度、湿度适宜的微环境，降低感染风险，促进伤口的愈合[15]。

1.2 负压吸引技术（NPWT）

当前NPWT 应用广泛，NPWT 耗材的种类较多，根据敷料种类的不同可大致分为聚乙烯醇和聚氨酯两种。聚乙烯醇耗材孔径小，具有亲水性，生物相容性好。聚氨酯耗材孔径大，良好的疏水性赋予它较强的排除渗液能力。聚氨酯耗材有优良的促进肉芽生长与血管增生的能力，因此适用于感染性创面、炎性水肿创面或创基伤口床准备。聚乙烯醇具有很好的固定性能，所以被推荐使用于创面植皮术后。NPWT 可以应用于皮片移植前伤口床的准备。NPWT 可增加创面新生血管的形成，减轻组织间水肿，从而扩大细胞间隙，增加局部血供，达到使创面血管化的目的。此外，使用NPWT 及时引流能够有效减少创面的液体，从而减少创面的细菌数量与感染。植皮前使用NPWT 治疗能够减少创面愈合时间及住院费用。皮片移植后使用NPWT 同样具有重要的临床意义，临床研究表明这种组合技术治疗DFU 有较好的治疗效果。NPWT 能够使皮片很好地贴附，避免皮下血肿，及时引流，减少感染，从而缩短DFU 的病程[16]。

1.3 人工真皮

在骨或者肌腱暴露的创面，皮片存活率不高。临床上普遍认为，应当使用供血丰富的皮瓣或肌皮瓣覆盖糖尿病足创面[17]，但是该方法一直较难推广。原因在于：1）治疗糖尿病足的皮瓣多带血管蒂，因此供区动脉及上游动脉的通畅非常重要，但糖尿病足患者膝关节以下中小动脉条件较差；2）针对游离皮瓣，显微外科技术要求过高、风险大，较难普及。人工真皮联合皮片移植具有创伤小、生物兼容性好、供皮区限制小、操作简单等优势。它可以代替一部分组织瓣移植。人工真皮又叫脱细胞人工真皮基质，当前我国市面上的人工真皮多取自猪或牛的胶原蛋白，都具备基本的双层膜结构。表层的硅胶层具有透气、提供湿性环境、保护内层胶原基质的作用，一般在术后5 ～7 d 揭除；内层的胶原蛋白基质可为毛细血管肉芽生长提供良好的支撑作用。人工真皮有助于非感染性创面伤口床的准备，从而可促进糖尿病足创面的愈合[18-19]。除此之外，人工真皮能够改善单纯皮片移植出现的问题，如疤痕挛缩、瘙痒、皮片脆弱易损[20-21]。人工真皮术后皮片移植多选择刃厚皮片或薄中厚皮片。这种治疗方式下，供皮区术后易恢复，皮片易存活，瘢痕挛缩较轻。

1.4 清创术-NPWT-人工真皮-NPWT-刃厚皮片移植

近年来，研究者们提出了一种新的治疗DFU的模式。他们选择按照清创术-NPWT- 皮片移植术-NPWT 的顺序治疗DFU，在治疗效果、住院时间方面有显著的优势[22]。大量的研究显示，人工真皮联合皮片移植治疗DFU 可取得良好的效果，能够增加局部皮肤的强度[23]。这些研究表明了清创术-NPWT-人工真皮-NPWT- 刃厚皮片移植模式的优势，这种模式能够缩短治疗时间，减轻患者的痛苦，提升局部耐压耐磨性。

2 中医药在皮片移植治疗糖尿病足中发挥的作用

中药提升皮片存活率的报道较为罕见，但是在临床运用中，中药外洗方及中药油纱条等不仅效果良好，而且廉价，其中中药油纱条能够保护皮片。张涛等[24]在植皮前创面准备期以仙方活命饮为基础方冲洗伤口，以控制伤口局部感染，结果显示效果良好。有研究指出，在植皮术后皮片易部分坏死，中药油纱条能够改善患者的预后，降低患者再次植皮的概率。使用中药油性敷料能保持理想的干湿平衡，减少局部感染，封闭创面，促进痂下愈合[25]。这种方式对于难以再次进行手术的患者尤为重要，具有一定的临床应用价值。

3 展望

NPWT 最适宜的负压值尚未明确。尽管当前有研究显示-15kPa（约为112.5mmHg）的负压即可起到100% 移除创面渗血渗液的作用[26]，但也有研究表明相关负压值应该达到250mmHg[27]。最新的研究显示，NPWT 治疗烧伤植皮创面的负压值以75 ～125mmHg为宜[28]。有研究指出，对于不同的创面，如清创后的新鲜创面、人工真皮创面、植皮后创面适宜的负压值应当不同。选择合理的压力值能够使治疗达到最大的收益。NPWT 作为一项治疗操作，应当有规范详细的操作流程被大家认可使用。人工真皮的研究具有极大的潜力，尽管人工真皮联合皮片移植展现出了出色的治疗效果，但是仍有许多细节有待优化。首先，人工真皮作为载体可以搭载干细胞共同修复创面。随着研究的深入，研究者发现取自新生小鼠的去细胞化基质移植到成年大鼠创面上后，可以通过EN-1 阳性成纤维细胞抑制瘢痕形成，增加血管生成[29]。国外研究者们试验了一种含细胞基质的人工真皮（由成纤维细胞等具有分化潜能的细胞与无细胞支架共同构成），结果显示其应用效果良好。皮肤成纤维细胞的功能丰富，它的改变可决定伤口愈合的走向。在动物伤口模型中，成纤维细胞或皮肤祖细胞（DPCs）可以有效填充组织缺损[30-32]。加拿大研究者在研究中成功地将人DPC置于空的胶原蛋白支架中。研究结果表明，DPC 可融入接枝区域并分化为各种区域特定的表型。这种方式增加了局部的弹性，减少了瘙痒。刃厚皮片不携带毛囊汗腺等基础的皮肤功能性结构。皮片移植后的创面在闷热潮湿环境下局部容易出现水泡、再次破溃等问题。糖尿病患者因其特殊的病理条件，足部一旦破溃就难以愈合。故而防止再次破溃对糖尿病足患者至关重要[33]。促进毛囊汗腺再生、尽可能地模拟正常的皮肤组织是人工真皮相关研究的重要方向[34-35]。

4 小结

皮片移植是糖尿病足诸多疗法中最为快速有效的治疗方式，它作为最优廉、快速见效的方法应当被更加深入地研究。清创术较为成熟，依旧是植皮前创基准备的重要手段；NPWT 具有划时代的意义，这种技术已经趋于成熟，但一些操作需要规范；人工真皮性能优异，极具研究前景，它适用于骨、肌腱暴露的复杂创面，可为DFU 的治疗提供很多的可能性。中医药在植皮中的作用应当得到重视与挖掘。多种技术联合皮片移植治疗DFU 已经显示出了优势，这种模式必将成为主流。