降糖药对心血管结局影响的研究进展*

徐晓宇，汪子康，王 淼，戴 敏 综述，李延萍,曹文富△ 审校

(1.重庆医科大学中医药学院 400016；2.重庆市中医院风湿科 400021)

2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)患者发生动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的风险是健康人群的2～4倍。高浓度血糖状态可激活多个内皮功能障碍相关信号通路，从而导致动脉粥样硬化的发生、发展。心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)也是威胁糖尿病患者生命最严重的并发症之一[1]。不同于以往以强化控糖为治疗原则，近年来糖尿病治疗逐渐转变为以综合管理其并发症为主要目标[2]。21世纪以来，各种降糖药物相继问世，特别是新型降糖药在临床试验中显示出降糖作用之外的心血管保护作用，并被相关指南推荐[3]。为优化临床医生对T2DM患者的个体化治疗决策，本文结合最新的临床证据，分析论述了传统降糖药物和新型降糖药物对T2DM患者心血管的影响。

1 传统降糖药

1.1 胰岛素增敏剂

1.1.1双胍类

二甲双胍因具有多重降糖机制和强效降糖作用，一直为治疗T2DM的首选药物之一。目前最全面的关于二甲双胍对心血管结局影响的研究是UKPDS-3[4]试验，该试验显示与常规饮食组相比，二甲双胍组中超重/肥胖患者的心肌梗死、卒中、心血管死亡风险均降低，其中心血管死亡风险降低50%。二甲双胍用于合并急性心力衰竭的T2DM患者具有良好的安全性，并且可能与较低的全因死亡率相关[5]。此外，相较于磺酰脲类药物(Sulfonylurea，SU)，二甲双胍可降低心力衰竭发生率和心血管死亡风险[6]。但最近的一项meta分析表明，对于二甲双胍是否能降低CVD的风险仍存在一定程度的不确定性[7]，这可能与该meta分析纳入研究较少有关。总的来说，对于合并CVD的T2DM患者使用二甲双胍安全有效，但其保护心血管的具体机制尚不清楚，仍需进一步研究。

1.1.2噻唑烷二酮类(Thiazolidinediones，TZDs)

TZDs是过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR)的激动剂，值得注意的是，PPAR可减少脂肪沉积而浸润管壁，可能与其调控巨噬细胞的多个效应基因作用有关。吡格列酮是同类药物中应用最广泛的一类，并已被证明具有直接的抗动脉粥样硬化作用。一项为期约34个月名为PRO active的随机对照试验(RCT)提示，吡格列酮降低了高风险T2DM患者在大血管事件中的全因死亡率、中风及非致命性心肌梗死等复合终点事件的发生率，除二甲双胍外，吡格列酮在安全性和患者耐受性方面都是较好的选择[8]。但也有研究者发现，TZDs如吡格列酮可诱导液体潴留、水肿，加重T2DM患者心力衰竭程度。总的来说，目前关于TZDs药物的CVD事件研究结论存在差异，心血管安全性及获益尚存争议。

1.2 胰岛素促泌剂

1.2.1SU

SU通过阻断胰岛β细胞中的三磷酸腺苷敏感的钾离子通道(KATP通道)来刺激胰岛素分泌。同时，KATP通道也广泛存在于心血管系统中，且在心脏保护机制缺血预处理中起关键作用，但当SU阻断了心肌和血管平滑肌细胞中KATP通道的开放，就会影响心肌功能和心血管系统。然而，在UKPDS和ADVANCE试验中，并没有证据表明SU对心血管系统有直接的负面影响[9-10]。多项研究结果显示，接受SU治疗的患者更易患CVD，并且因发生心力衰竭的住院率明显升高[11]，但这一结果并不是对所有SU都一致。另一方面，TOSCA试验结果显示，与其他治疗相比，格列美脲、格列齐特等药物的CVD事件发生率并未升高[12]。总的来说，SU对心血管结局并无负面影响，但亦无明显获益[13]。

1.2.2非磺脲类(格列奈类)

格列奈类药物同样可能会干扰缺血预处理[14]，尽管在NAVIGATOR试验中，随机分配到那格列奈的患者中没有观察到过多的CVD事件发生[15]，但在缺血期间，瑞格列奈可能对心血管系统直接有害，且心血管的不良后果主要与其易导致的低血糖有关。

1.3 α-糖苷酶抑制剂

阿卡波糖主要通过对α-糖苷酶的竞争性抑制来干扰肠道对低聚糖的水解[16]，其可通过降低餐后葡萄糖峰值以明显减少心血管事件(如心肌梗死)的发生。由美国医学协会主导的STOP-NIDDM试验结果显示，与安慰剂组相比，每天服用300 mg阿卡波糖时，主要心血管不良事件(MACE)减少50%，高血压新发病例减少34%[17]。另有meta分析也得出相类似的结果[18]，但较新的队列研究却不支持阿卡波糖对心血管有明显益处[19]。一项名为ACE的研究显示，在由中国176家医院门诊收治的糖耐量受损和CVD患者参与的相关临床试验中，阿卡波糖组与安慰剂组的MACE发生率无明显差异[20]。

2 新型降糖药

2.1 二肽基肽酶4抑制剂(dipeptidyl peptidase 4 inhibitor，DPP-4i)

研究表明，DPP-4i可增加循环内皮祖细胞水平，并通过降低高敏C反应蛋白水平和调节单核-巨噬细胞极化向抗炎表型发挥抗炎作用[21]，从而改善内皮功能障碍。然而，关于DPP4-i的4个试验(SAVO-TIMI 53评估沙格列汀、EXAMINE评估阿格列汀、TECOS评估西格列汀[22]和CARMELINA评估利那格列汀[23])显示，其并没有明显降低T2DM患者的心力衰竭发生风险。总的来说，这些心血管结局研究试验均证实了DDP-4i的心血管安全性，但其对心血管事件的影响是中性的。

2.2 胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RAs)

GLP-1RAs主要通过增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌改善高血糖状态[24]。除降糖外，这些药物对CVD的几个危险因素产生明显影响，如控制血压和血脂、减轻体重、抑制胃排空、增加饱腹感及减少食物摄入量等[25]。此外，研究表明GLP-1RAs可能通过直接作用于心肌和血管而降低CVD发生风险[26]。目前有6项关于GLP-1RAs对心血管事件影响的研究，其中LEADER试验评价了利拉鲁肽对既往有CVD病史的T2DM患者CVD事件的影响，结果显示利拉鲁肽明显降低了心血管死亡、非致死心肌梗死、非致死脑卒中(3P-MACE)的发生[HR=0.87，95%CI(0.78，0.97)，P<0.001][27]，可能与利拉鲁肽能延缓早期动脉粥样硬化进展的潜在作用有关[28]。此外，在一项对T2DM患者进行的前瞻性研究中，结果表明受试者的颈动脉内膜-中膜厚度(carotid intima-media thickness，CIMT)减小[29]。进一步研究表明，利拉鲁肽也减小了代谢综合征患者的CIMT，并使研究期间代谢综合征患病率在这些受试者中降低约26%(P<0.0001)[30]。同时，司美格鲁泰在SUSTAIN-6试验中表现出心血管获益，其中非致死性中风发生率较安慰剂组降低0.41[HR=0.61，95%CI(0.38，0.99),P<0.001][31]。另一种长效GLP-1RAs是阿必鲁肽，HARMONY 1-8试验对来自多国的4 838例T2DM患者进行了阿必鲁肽治疗，该研究结果表明，阿必鲁肽组T2DM患者发生致死性或非致死性心肌梗死的概率降低0.25[HR=0.78，95%CI(0.68，0.90)，P<0.001][32]。REWIND试验则评估了度拉糖肽对T2DM患者MACE的影响，结果显示安慰剂组3P-MACE发生率为1.18%，而度拉糖肽组仅为0.67%[33]。值得注意的是，同安慰剂组相比，度拉糖肽组发生非致死性心肌梗死的相对风险明显降低(P=0.014)。虽然有研究显示艾塞那肽可改善内皮功能障碍[34]，但在EXSXEL试验评价艾塞那肽对5 000多例慢性肾功能不全T2DM患者的心血管结局中，尚未有明确证据证明艾塞那肽对心血管获益[35]。ELIXA试验中使用利司那肽治疗6 068例T2DM合并急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)患者，经过平均约25个月的随访期后，利司那肽组在复合主要结局方面显示出安全性，但并不优于安慰剂[36]。总的来说，GLP-1RAs有利于心血管保护，但同类别不同药物差异较明显，仍需要进一步研究。

2.3 钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT-2i)

SGLT-2i主要通过阻断钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT-2)对葡萄糖的转运和重吸收，促进尿糖排泄，从而达到降糖目的[37]。研究显示，SGLT-2i可使血压降低约5 mm Hg，并增加尿量100～400 mL[38]。同时，因其具有渗透性利尿和热量消耗(200～300 kcal/d)作用，会导致体重下降及血容量降低，这有助于减轻心脏的前负荷和后负荷。目前关于SGLT-2i的心血管获益主要有5项大型试验研究，部分试验仍在进行中，这些试验纳入10 142～40 908例患者不等。EMPA-REG试验研究纳入了约7 000例已确诊糖尿病或CVD患者，结果显示虽然恩格列净对T2DM患者心肌梗死、缺血性中风发生率的影响较安慰剂或对照无明显差异，但其心血管原因死亡率(主要终点事件)降低38%、因心力衰竭住院风险降低34%，此外，该试验还指出恩格列净可能与生殖器感染密切相关。CANVAS试验不仅指出卡格列净可降低3P-MACE的发生风险[HR=0.80，95%CI(0.67，0.95)，P=0.01]，如非致死性心肌梗死、非致死性中风等，因心力衰竭住院率亦降低23%，并且既往无CVD相关病史的糖尿病患者也会从中获益，但截肢风险增加[39]。包括多个国家(主要为北欧国家，如丹麦、挪威等)样本的研究结果显示，与其他口服降糖药物相比，长期使用SGLT-2i与降低心血管死亡风险[HR=0.53，95%CI(0.40，0.71)]、重大心血管不良事件[HR=0.78，95%CI(0.69，0.87)]和心力衰竭住院事件[HR=0.70，95%CI(0.61，0.81)]发生率有关，而对非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心房颤动等没有明显差异，且与DPP-4i相比，达格列净可轻度降低患者全因死亡率和CVD事件风险，并与全因死亡率、MACE发生率、因心力衰竭住院率更低相关[40]。DECLARE TIMI-58是一项基于17 160例糖尿病患者，平均随访4.2年的大型试验，结果显示达格列净减少了T2DM患者因心血管死亡或心力衰竭住院的复合终点发生率(P=0.005)，特别是在有心肌梗死病史的3 584例患者中，达格列净分别降低了16%的MACE相对风险和2.6%的绝对风险，而对未发生心肌梗死的患者则没有明显影响[41]。此外，一些试验除了评估卡格列净对T2DM患者的肾脏结局影响之外，还将对心血管转归的影响作为次要终点，如CREDENCE试验主要评估卡格列净对ASCVD高风险患者的心肾保护作用，结果显示SGLT-2i可不同程度地使心血管获益[42]。可见SGLT-2i对心血管系统具有明确的保护作用，尤其探索其在ASCVD早期的应用是有价值的,未来的研究应致力于证实SGLT-2i在既往心肌梗死患者中所观察到的临床益处。

一系列临床试验已显示不同新型降糖药物对心血管结局的影响在同类药物之间、不同类型药物之间均存在差异。对大多数糖尿病患者而言，虽然目前DPP-4i对心血管事件并无明显获益，但事实上DPP-4i仍为相对安全有效的选择。其中利格列汀[23]对心血管事件影响最小，而沙格列汀和阿格列汀都可能与增加的心力衰竭风险有关。GLP-1RAs对心血管获益更为明显，且在降低心肌梗死和卒中发生率方面表现突出。其中利拉鲁肽、司美格鲁泰、阿必鲁肽和度拉糖肽在降低3P-MACE方面优势显著，而艾塞那肽和利司那肽相对于安慰剂未见明显优势。因心力衰竭比心肌梗死更易使糖尿病病情恶化，故心力衰竭风险是目前T2DM患者的大脑皮质静脉血栓(CVOT)试验最关注的终点事件之一。多项RCT均证实SGLT-2i不仅可降低3P-MACE发生率，同时在降低心力衰竭风险方面效果显著。其中恩格列净和卡格列净均与心力衰竭相关住院和死亡减少明显相关。值得注意的是，在上述有关CVD结局事件的研究中，恩格列净、卡格列净、利拉鲁肽和司美格鲁泰减少的CVD事件和死亡的对象人群基础条件相近。

3 小 结

T2DM患者最常死于CVD。相关指南也提出，T2DM患者的治疗目标应以积极预防或延缓其心血管并发症为主。考虑到疗效与安全因素，传统降糖药物仍是治疗T2DM的主要手段，其中二甲双胍为T2DM治疗优先考虑的降糖药物。二线药物则根据临床实际情况选择，TZD、SU由于心血管获益性尚未明确，在T2DM合并心血管危险因素的患者中使用频率并不高。近年来越来越多研究显示，新型降糖药如GLP-1、SGLT-2i具有显著的心血管保护作用。

生活方式的改善，血压、血脂、血糖的控制达标等综合管理仍是T2DM治疗的基础。目前药物治疗已经进入一个新纪元，不再只是评估血糖水平，而更强调对患者的个性化管理，减少糖尿病血管并发症的发生。随着对T2DM发病机制更全面的了解，也更明确降糖药物的疗效和安全性，甚至作用于新靶点相关药物的研发亦为T2DM治疗提供了更多新选择。临床医生应全面了解各类降糖药物的药理作用，并关注其对心血管的潜在影响，权衡利弊，谨慎选择，为患者制订最佳方案。