肺癌合并静脉血栓栓塞的相关研究

杨静雯，付秀华

(内蒙古医科大学附属医院，内蒙古 呼和浩特 010000)

0 引言

肺癌是世界上最常见的癌症之一，虽然中国正在经历癌症转型，但肺癌的负担仍越来越重，肺癌仍然是中国最常见的癌症类型和癌症死亡的主要原因[1]，这已经成为全球公共卫生问题。静脉血栓栓塞症(VTE)包括深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），是恶性肿瘤常见的并发症之一。本文就肺癌合并静脉血栓栓塞的相关研究进行论述。

1 流行病学

VTE 在所有肿瘤患者中的发生率约为10%，是癌症患者死亡的第二大原因，仅次于癌症本身，可能使肿瘤患者死亡风险增加2～4倍[2-3]。在各种肿瘤患者中，肺癌患者出现VTE的风险更高，肺癌患者的 VTE 发生率约 7.6%-16.4%[4]，Chew等人调查91933例肺癌患者[3]，得出VTE 发病率在癌症诊断后的前 6 个月最高，平均为 7.2 次 VTE 事件/100 患者年。近年来随着精准靶向治疗的研发及应用，肺癌患者的长期生存预后改善，导致癌症患者 VTE 累计发生风险增加。

在目前的研究中，从癌症诊断到 PE 诊断的中位时间间隔为 5.5 个月，70% 的患者在癌症诊断后 1 年内被诊断为 PE[5]，PE在肺癌患者中很常见，肺癌合并PE发生率为 3.7%[6]，肺癌是引起PE的第六大恶性肿瘤[7]，随着全球尸检总数的减少，PE的发病率可能被低估，特别是对于猝死的肺癌患者。PE在肺癌的进程中起着重要的作用，因为它影响着患者的生存时间。PE的发生与肺癌患者的生存率降低有关，并且在尸检时，10% 的肺癌患者报告了肺栓塞是死亡原因的证据[8]。

VTE可能使肺癌患者的病情加重，影响其对原发肿瘤的积极治疗，最终导致生存时间缩短。以往研究表明肿瘤相关 VTE 事件是癌症患者死亡和预后不良的相关因素[9]，由于肺癌合并VTE的病例在临床工作中所见越来越多，已经引起大家的重视。

2 发生机制

癌症相关静脉血栓栓塞的病理生理机制是多因素的。癌症患者通常处于高凝状态，因为他们通常在 Virchow 三联征的每个组成部分都出现异常，从而导致血栓形成。这三个组成部分是血流停滞、内皮损伤和高凝状态[10]，肿瘤压迫血管会引起血流淤滞，肿瘤细胞的产物可导致内皮功能损伤和高凝状态[11]，如重要的组织因子，它在肿瘤进展和 VTE 形成中都起作用。它由癌细胞异常产生，并发挥外在凝血途径激活剂的作用，导致因子 X 的激活，从而导致纤维蛋白合成和血小板活化。除组织因子外，一些癌细胞还可以产生其他物质，例如直接刺激因子 Xa 的独特癌症促凝因子，被认为有助于血栓的形成，但必须完成进一步的研究才能更彻底地量化这种关联[12-14]。此外，癌症会引起炎症反应，导致细胞因子释放过多[15]。释放的最突出的细胞因子是肿瘤坏死因子 α(TNF-α)、白细胞介素 1 和白细胞介素 1b (IL-1b)，它们会诱导血管内皮细胞和单核细胞上血管性血友病因子和 TF 的表达[16]。除了促凝活性外，这些细胞因子还可以抑制血栓调节蛋白和蛋白 C 抗凝途径[17-18]。通过抑制这些抗凝途径的细胞因子，存在更大的血栓形成[12]风险。中性粒细胞胞外陷阱 (NETs) 也在血栓形成过程中起着重要的作用，尽管它们是对感染的生理反应，但最近的研究已经确定了它们在 血栓形成中的作用。NET 可通过激活内皮细胞释放血管性血友病因子，导致血小板粘附和聚集，这是形成血栓所必需的[19-20]。NETs 还可以为血小板粘附和聚集提供直接平台和支架[21]。此外，NETs 可能与肿瘤进展以及血栓形成有关，因为它们的蛋白酶可能会促进肿瘤生长和进一步的细胞毒性作用[22]。Mauracher等人在前瞻性研究中发现瓜氨酸组蛋白 H3 (H3Cit)与前六个月的 VTE 发生率增加有关，并进一步加强了 NETs在血栓形成中的作用[23]。

3 危险因素

肺癌合并VTE是多种因素联合作用所致，通常由于以下三类：患者相关危险因素、肿瘤相关危险因素、治疗相关危险因素。

患者相关危险因素：（1）年龄方面：Zhang等人回顾性研究中显示[24]，60 岁以上的肺癌患者比年轻肺癌患者更容易发生 VTE。但有研究发现，年轻肺癌患者发生VTE风险更高，如在Chew等人的队列研究分析中[3]，45岁以下的患者中，NSCLC 患者的 VTE 发病率最高；因此，年龄与肺癌合并VTE的关系需要进一步研究。（2）性别方面：根据国内外相关文献报道，显示性别与肺癌合并VTE 风险之间没有显著相关性，但Young等人的回顾性研究中[25]表明女性患 VTE 的风险更高。对这些不一致结果的可能解释包括研究设计和患者纳入标准的差异。可见性别与肺癌合并VTE的关系需进一步研究。（3）种族方面：种族也与肿瘤合并VTE有关，在一般人群中，VTE的风险随种族变化，非洲裔美国人最高，其次是白种人和西班牙裔，亚洲人的[26]最低。在美国的一项大型研究中，对91 933 名肺癌患者进行了随访，经过6个月的随访，发现非裔美国人、白种人和西班牙裔的VTE发生率在每100个患者年7.2到7.6之间，亚裔美国人的发病率较低（每100名患者年3.7例）[3,27]。（4）其他方面：如下文献中证实心房颤动、慢性肾脏疾病、心血管疾病以及超重或肥胖等合并症会增加肺癌合并 VTE的风险，近期住院也会增加VTE的风险[28,29]。

肿瘤相关危险因素：（1）病理类型：病理上肺癌分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），NSCLC患者发生VTE的风险高于SCLC[30]，而在多数文献报道中证实，与其他类型相比，非小细胞肺癌的亚型腺癌 VTE风险更高，如Blow等人纳入537名首次诊断肺癌的患者，腺癌患者的风险高于鳞状细胞癌患者的3倍[31]。有关研究表面腺癌通过分泌可能导致 VTE 的粘蛋白成分来激活促凝血因子,由于内皮细胞活化增加、纤维蛋白降解增加和凝血酶生成耗尽，肺腺癌患者可能表现出明显的血液高凝状态[32]。（2）分期：癌症的分期也是VTE的一个重要危险因素；与局部肿瘤相比，晚期与VTE的风险更高有关，Ⅲ至Ⅳ期是独立危险因素，如Li等人在一项回顾性研究中显示肺癌患者在确诊肺栓塞时多处于Ⅲ、Ⅳ期[33]。晚期肺癌患者相对于早期肺癌患者而言，凝血酶、肿瘤促凝素及细胞因子呈现出更高水平，这可能是晚期患者更易合并 VTE 的主要原因[34]。（3）基因突变：随着肺癌精准治疗时代的开启，现基因突变检测大量应用在临床治疗中，根据如下文献研究显示，EGFR突变、ALK重排、ROS-1重排与VTE具有相关性。在一项纳入11262例肺癌患者的Meta分析中，证实EGFR是VTE事件最强烈且可重复的预测因子[35]。DOU 等人[36]进行的一项前瞻性研究中得出EGFR 野生型患者 1 年和 2 年后发展 为VTE的可能性分别为13.2%和15.5%(EGFR突变 型为8.3%和9.7%)，多因素分析发现EGFR野生型患者较 EGFR 突变型患者具有更高的 VTE 发生风险，且 EGFR 突变型与 VTE 发生风险呈负相关。在一项加拿大研究中，ALK 重排队列中，VTE 的发生率比之前报道的一般 NSCLC人群高 3 到 5 倍[4]。一项前瞻性Ⅱ期临床研究[37]显示 ROS-1 重排的 NSCLC 中 VTE 事件比野生型NSCLC 的 VTE发生风险高 3-5 倍。根据上述文献所述，考虑EGFR突变可能是VTE的保护因素，ALK重排、ROS-1重排可能是危险因素，这些基因突变可能是通过调控组织因子TF或肿瘤相关黏蛋白影响VTE的发生。

4 治疗相关危险因素

（1）手术方面：手术是肺癌发生VTE的危险因素，因为手术可能损伤血管内皮，导致高凝状态，致使血栓形成，如一项纳入65513名诊断为肺癌的患者研究[38]显示接受全肺切除术的患者VTE 风险增加。（2）化疗方面：化疗是肺癌合并VTE的危险因素，在加拿大一项汇总3个随机试验[39]的数据分析中显示，在早期和晚期 NSCLC 患者中，接受化疗的患者VTE 发生率更高。且与其他药物相比，接受吉西他滨治疗的患者 VTE 发生率增加。基于吉西他滨的方案与 VTE 发生几率增加约 3.0倍相关[40]。化疗药物可直接损害血管内皮，导致内皮抗血栓特性的丧失，而且化疗可诱导组织因子的过表达，细胞膜磷脂酰丝氨酸的暴露量增加，以及促凝剂微粒的释放[41]。所有这些机制都可以在VTE的发病机制中发挥作用。基于现有文献[42,43]，可得出免疫疗法、放疗与VTE有关，但靶向药物治疗是否与VTE有关目前文献尚未得出，还需进一步研究。（3）中心静脉导管：导管相关血栓也是不容忽视，大多数接受化疗的癌症患者需要数周或数月的有效静脉通路,中心静脉端口导管广泛用于这种情况。一项前瞻性观察性队列研究[44]显示7.6% 的患者在导管植入后的前 3 个月内会发生 DVT或 PE。一项前瞻性、全球性、非干预性队列研究[45]在多变量 Cox 回归分析中得出 VTE 的独立预测因子有中心静脉导管的存在。插入中心静脉导管会造成局部静脉损伤。导管插入也促进了纤维蛋白的沉积以及平滑肌和内皮细胞的生长有助于导管相关血栓形成的发展。中心静脉导管插入后 24 小时内导致新血栓的形成风险很高。导管在血管内的持续移动会产生内皮损伤和血栓形成，从而导致静脉闭塞。导管的特性决定了血栓形成风险的高低。这些包括设备的类型、进入部位、导管的直径和导管尖端的位置[46,47]。

5 诊断

VTE的诊断往往具有隐匿性，但可通过临床表现、影像学、检验学帮助诊断。DVT 通常表现为单侧腿部疼痛、发红和肿胀，PE常表现为胸痛、气短、呼吸急促、心动过速，头晕或晕厥。由于 DVT 和 PE 的非特异性，需要其他方法帮助诊断。D-二聚体检测高度敏感，可以排除低或中等预测概率患者的 PE。经年龄和风险调整的 D-二聚体检测比典型的 500 μg/L临界值具有更高的特异性，并且可能有助于排除那些低概率或不太可能发生 PE 的患者。静脉造影和肺动脉造影是 VTE 最准确的诊断方法；然而，由于其高成本、侵入性以及与造影剂相关的可能的副作用，这些在临床实践中使用较少。侵入性较小、更常见的测试包括腿部压缩超声、肺动脉CT血管造影（CTPA）和通气-灌注扫描[48,49]。

6 治疗与预防

目前的指南[50,51]建议使用低分子肝素（LMWH）至少 6 个月来治疗癌症患者已确诊的 VTE，美国临床肿瘤学会（ASCO）2020指南[50]将治疗过程分为初始抗凝和长期（≥6 个月）抗凝,建议将 LMWH、普通肝素（UFH）、磺达肝素或利伐沙班用于癌症患者VTE 的初始治疗,对于长期抗凝，LMWH、依度沙班或利伐沙班 ≥ 6 个月是首选，因为其疗效优于维生素K拮抗剂（VKA）。与 LMWH相比，直接口服抗凝剂（DOAC）是一种有吸引力的治疗方法，因为它们是口服给药而不是皮下注射，并且不需要任何监测。目前ASCO 2020[50]建议口服抗凝剂仅用于门诊肿瘤患者，美国国立综合癌症网络（NCCN）癌症相关VTE 指南[52]指出，对于近端 VTE 患者，6 个月的 LMWH 治疗仍然是首选，以防止晚期转移性癌症患者的复发,但对于拒绝或有令人信服的理由避免使用 LMWH 的患者，DOAC 是可接受的替代方案。ASCO 2020[50]最近更新，DOAC已成为初始和长期抗凝治疗的推荐治疗策略，这是一个显著的变化，已经推荐了三种 DOAC，它们具有不同的指导方针；利伐沙班推荐用于初始抗凝和长期抗凝，艾多沙班用于长期抗凝，未提及阿哌沙班。已经有研究表明，DOAC 与用于治疗 VTE 的常规抗凝剂一样安全有效[53]。考虑如果它们被最终证明与LMWH 一样有效且耐受性良好，它们可以改善患者的护理和生活质量，期待DOAC的下一步进展。

尽管进行了适当的抗凝治疗，但复发性VTE 在癌症患者中并不少见。缺乏依从性、因出血或手术而暂时停止治疗、剂量不足、癌症进展或肝素诱导的血小板减少症是 VTE 复发的可能原因。LMWH 被认为是首选方法。如果正在接受 UFH、VKA（范围内）或 DOAC治疗，则出现复发性 VTE 的患者应转换为治疗性 LMWH。尽管使用 LMWH 进行了最佳抗凝，但患有癌症和有症状的复发性 VTE 的患者应继续使用更高剂量的 LMWH，从当前剂量的 25% 开始增加，或者如果患者一直接受非治疗剂量，则恢复治疗性体重调整剂量。如果观察到改善，应使用相同剂量的 LMWH。在没有临床改善的情况下，可以根据抗 Xa 峰值水平进一步升级,还建议在某些情况下使用腔静脉过滤器[54]。

根据国内外多项肿瘤患者的静脉血栓栓塞预防和治疗指南[50-52]推荐：所有无禁忌的肿瘤住院患者均需VTE预防，推荐使用低分子肝素（LMWH）用于住院/门诊肿瘤患者VTE的预防，中国临床肿瘤学会（CSCO）2020[51]建议行高风险手术者需术前抗凝治疗，明确抗凝时间至少7-10天，指南推荐使用普通肝素、低分子肝素、磺达肝癸钠、利伐沙班用于肿瘤的VTE预防。ASCO 2020[50]建议接受重大癌症手术的患者应在手术前开始接受预防，并持续至少 7 至 10 天。肝素也被推荐作为住院期间癌症相关 VTE 的一级预防。在肿瘤手术的情况下，还建议预防至少 7 至 10 天，并且可以持续 4 周。建议在化疗过程中考虑使用 LMWH进行预防[55]。

临床实践指南和大量临床试验的数据已经承认，适当使用 VTE 预防是安全和有效的。尽管如此，实践调查结果表明 VTE 预防可能仍未得到充分利用。肿瘤学和血栓形成基础研究 (FRONTLINE) 调查指出，只有 50% 的外科肿瘤学家和 5% 的内科肿瘤学家在癌症患者中常规使用 VTE 预防。为了预测癌症患者的VTE 事件，已经创建了风险评分。也许最常用的是 Khorana 分数，它根据患者和肿瘤特征给予分数，能够将CAT风险分为三类：高风险（随后2.5个月内发生7% VTE 事件）、中等风险（2%）和低风险（0.5%）[56]。

在临床工作中，医生被要求仔细评估最佳抗血栓药物、出血和复发风险、风险分层、潜在的药物相互作用以及患者的偏好，以确定每个个体的最佳策略。

7 小结

肺癌合并VTE的发病率相对高且预后差，VTE事件是肺癌患者死亡的主要原因之一，其发病机制复杂，症状往往表现隐匿，易被忽视，早期、准确的诊断和及时、适当的治疗VTE对于肺癌至关重要。通过了解危险因素、发病机制等内容，可以为肺癌合并VTE患者的高危筛查提供理论依据，可以加强VTE的筛查、评估及早期预防，提高患者的生存期。现对肺癌合并VTE患者的危险因素还需要进一步的证实研究，对于其治疗与预防还需要广泛的现实世界的研究加以共识。迫切需要专注于将临床试验和研究转化为基于卫生系统的实践方法的实施科学，以减轻癌症相关 VTE 的公共卫生负担。