米诺环素联合替硝唑局部用药治疗慢性牙周炎的研究进展

高喜洋

（北华大学口腔医学院，吉林 吉林 132000）

0 引言

慢性牙周炎(chronic periaortitis,CP)是临床常见口腔科疾病，近年来，随着人们饮食习惯发生巨大改变，牙周疾病患病率显著升高。据有文献显示，成人中伴有牙周问题的人群高达80%[1]。慢性牙周炎是一种牙周组织感染性疾病，主要因自身免疫反应与细菌感染引起；随着病情进展，口腔寄生微生物与宿主平衡打破，造成微生物泛滥，诱发宿主强烈免疫反应，造成牙槽骨吸收破坏、牙周袋形成，牙周结缔组织附着丧失、组织断裂等[2]。若患者不及时治疗，任其发展，会导致组织明显损伤，局部牙齿松动，甚至造成牙齿脱落，对患者咀嚼功能、身心健康均造成影响。目前，临床对于慢性牙周炎主要采取根面平整术与洁治，但实际临床中常规手术操作，无法彻底清除牙周组织每个角落，如牙齿邻间区、根分叉区、牙周袋等，手术操作存在一定物理局限性，无法彻底治疗部分厌氧菌感染问题，容易引起术后复发[3]。因此，除手术治疗外，在慢性牙周炎治疗中辅助药物治疗显得尤为重要，主要治疗目标在于抑制炎症进展，降低细菌负荷，促使牙周损伤组织的修复与再生。

局部基于宿主调节剂、微生物抑制剂的治疗，对病原微生物选择性地抑制或消除，被认为是临床有效干预措施。局部用药作为一种非全身性辅助治疗措施，可保证局部药物浓度持续释放，对器械难以达到、牙龈下等隐匿部位微生物进行抑制，达到治疗目的[4]。米诺环素、替硝唑是临床治疗慢性牙周炎常用药物，可有效抑制致病菌，促进局部组织的再生，改善临床症状。现就联合两种药物治疗慢性牙周炎的现状予以综述。

1 慢性牙周炎病因

牙周炎作为一种破坏性、慢性疾病，其致病因素众多，一般分为外部因素、全身因素、局部因素。其一、外部因素：如肥胖、吸烟等，长期吸烟人群，口腔环境长期受到香烟中有害物质影响，对口腔局部免疫应答造成影响，对中性粒细胞功能形成抑制，增加牙周炎发生风险[5]。其二、全身因素：主要包括精神压力、遗传因素、全身系统性疾病等。其三、局部因素：主要包括食物嵌塞、创伤性咬合、牙石因素、菌斑因素等；其中最主要因素是牙菌斑引起的炎症反应，牙菌斑主要在牙齿表面附着，形成一层紧密的生物薄膜，主要由组织残骸、细胞、食物残渣、细菌团块组成；牙菌斑未及时清理，随着其钙化形成牙石，进一步危害牙周健康，且其物理性质发生转变，对周围软组织形成磨损与压迫，同时对腺体导管造成阻塞，对局部循环与代谢造成不利影响，形成缺氧、封闭的环境，为细菌的繁殖、增生创造条件，形成牙周炎[6]。

2 慢性牙周炎发病机制

目前，临床对于牙周炎发病机制尚存在一定争议，不同学者看法与观点存在差异，主要包括以下几点。其一、部分学者认为，炎症介质是牙周炎发病主要病因，尤其是白细胞介素，在促进基质金属蛋白酶类的合成、骨质吸收，增加牙周炎遗传易感性等方面发挥重要作用。其二、在牙周炎发病过程中，由于基质金属蛋白酶类的降解作用，大量破坏牙周结缔组织与胶原，造成牙周组织的损伤[7]。同时基质金属蛋白酶类激活其他酶，形成级联反应，加重病情。其三、在牙周炎发病中，大量的牙周自由基水平升高，而谷胱甘肽过氧化物酶水平被抑制，对局部自由基清除能力明显降低，引起炎症反应[8]。

3 米诺环素与替硝唑治疗慢性牙周炎机制

3.1 米诺环素治疗慢性牙周炎的机制

盐酸米诺环素是临床常用药物，属于第二代半合成四环素类抗菌药物，又称盐酸二甲胺四环素，其具备良好的组织吸收效果。现代研究显示，盐酸米诺环素软膏作为一种最广泛的药物，主要依照一级动力学过程释放，在口腔局部用药中，其血药浓度或口腔用药量是影响药物转运速度关键，药物半衰期不受到用药剂量影响，药物释放并非恒速进行，处于缓慢释放状态[9]。在牙周袋内盐酸米诺环素软膏，主要通过基质水合作用，实现与牙周袋内龈沟液接触，黏附于牙周袋内，起到一定存储效果，实现可持续性的释放有效物质，维持牙周局部长时间的药物浓度与活性，发挥长效抗菌效果，达到治疗牙周炎的目的[10]。

3.1.1 抑制胶原酶活性

慢性牙周炎患者口腔环境改变，大量多类杆菌寄生，并产生大量胶原酶，对多种蛋白质进行水解，将胶原纤维进行广泛降解，造成牙周结缔组织附着丧失、破坏；同时，对骨胶原形成降解效果，破骨细胞受到降解的胶原片段吸收或刺激，对牙槽骨造成破坏，引起骨吸收，进一步推动牙周炎病情发展[11]。随着患者病情加重，患牙周围组织与龈沟液中金属蛋白酶、胶原酶活性升高，进一步破坏牙周组织，形成恶性循环，加剧病情。盐酸米诺环素能够对大量的炎症源性胶原酶进行抑制，其中以中性白细胞为主，降低胶原酶、金属蛋白酶活性水平，减轻对牙周结缔组织、软组织的破坏，为组织修复提供条件[12]。有研究显示，盐酸米诺环素可选择性地抑制中性粒细胞、牙龈卟啉单胞菌来源的胶原酶[13]。另一项报道指出，盐酸米诺环素对于牙周膜组织正常胶原酶活性无明显抑制效果，则对正常人牙周膜细胞影响甚微[14]。

3.1.2 促进牙周组织再生

慢性牙周炎的治疗中，减少附着丧失水平是最理想治疗目标。盐酸米诺环素PH：1-2，具备较为良好的酸度水平；通过局部用药，可很好地将牙本质表面污浊层进行腐蚀清除，让根面组织轻度脱矿，使牙本质小管开放，让牙骨质表面或牙本质表面细胞外基质充分暴露，如纤连素、蛋白多酶、Ⅰ型胶原等[15]。同时，该药物能在牙根表面牢固吸附，缓慢释放药物有效物质，对多种蛋白水解酶形成长效抑制，对血凝块起到保护作用，为牙周新附着形成、组织再生创造条件[16]。该药物可促进牙龈上皮细胞形成多样的丝状伪足，增加胶原量与总蛋白合成，促进牙周膜细胞增殖，加速细胞骨架合成，快速恢复上皮保护屏障，促进牙周组织的再生。据有关研究显示，在牙周炎治疗中盐酸米诺环素具备良好的去除污浊层效果[17]。此外，盐酸米诺环素该可介导、释放大量的生长因子，将非依赖或依赖的雄激素代谢旁路激活，增强5α-降解酶表达水平，提高活性的5α-脱氢睾酮表达水平；并且在药物刺激作用下，局部血清通路被激活，并对牙龈中巨噬细胞、血小板进行调节，促进雄激素代谢水平，提高5α-脱氢睾酮水平，增强牙周组织在炎症状态下修复功能，实现牙周组织再生[18]。

3.2 替硝唑治疗慢性牙周炎的机制

替硝唑作为一种常用药物，属于第二代硝基咪唑药物，该类药物具备极为显著的抗菌效果，尤其是针对厌氧菌感染引起的疾病；是临床理想的革兰阴性无芽孢厌氧菌治疗药物。一般，用药后替硝唑为主要有效成分，硝基被还原成为具有细胞毒性的物质，对细胞DNA合成形成明显抑制，促进细菌的快速凋亡[19]。相比于甲硝唑，替硝唑对厌氧菌的杀灭作用更为显著，且该药物抗菌活性强，副作用小、毒性相对较弱；尤其是对于脆弱拟杆菌、产黑色素类杆菌、牙龈类杆菌的杀灭效果达到91%[20]。同时对口腔螺旋体具备良好抑制作用，可有效预防双重感染，减少菌群失调的发生。

在慢性牙周炎局部用药治疗中，替硝唑具备组织渗透性强、局部药物浓度高的特点，使牙周致病菌感染被有效控制。局部用药避免口服全身用药引起的药物不良反应，提高药物安全性，同时可维持长时间药物效果达到理想治疗目的。此外，替硝唑在牙周炎治疗中，可一定程度减轻牙周组织出血、肿胀等症状，快速消除牙周袋，提高牙齿稳固性，改善牙周炎治疗效果。

4 米诺环素联合替硝唑的临床治疗现状

近年来，随着医疗水平提高，医疗方式逐步转变，加之各种耐药菌株的出现，促使临床联合用药治疗的发展。替硝唑与米诺环素均是临床治疗慢性牙周炎常用药物，近十几年来，临床关于两种药物联合使用的报道越来越多。

全知怎等[21]在一项研究中评价了两种药物联合使用安全性，其认为，对于慢性牙周炎患者实施联合以上药物治疗安全性较高，且可起到明显的互补协同作用；替硝唑作为强效厌氧菌抑制药物，可解决盐酸米诺环素存在的不足，起到全面抗菌的目的。刘钦赞等[22]认为，联合替硝唑与米诺环素用药，可改善患者机体免疫功能，减轻炎症反应，调节龈沟液TGF-β、IL-10表达水平，提高外周血液循环系统Treg、Th17水平。蒲洁华等[23]对慢性牙周炎患者应用替硝唑联合盐酸米诺环素软膏局部用药治疗，其观察治疗4周后观察组50例PLI、SBI、PD均下降优于对照组（P ＜0.05），其指出联合治疗方案，相比常规治疗措施效果更优。姚姝博等[24]对急性智齿冠周炎应用替硝唑联合米诺环素治疗，并指出联合方案可更好控制牙周感染，减轻牙周疼痛，改善患者预后。Kirchberg M等[25]在一项平行、随机对照研究中，利用米诺环素联合替硝唑治疗中重度慢性牙周炎，随访1年后实验组患者BI、AL、PD指标均显著优于对照组；同时，其研究指出联合治疗可减少骨高度增加所消耗的时间。

5 小结

慢性牙周炎的治疗方法众多，除手术治疗外，为减少复发风险，巩固治疗效果，需要高度重视对患者药物辅助治疗。米诺环素与替硝唑均是临床常用药物，联合使用可发挥显著的协同效果，替硝唑以其良好的、高效的抑菌效果，可有效杀灭牙周厌氧菌，同时促进牙周水肿缓解；盐酸米诺环素除强效抗菌效果外，对胶原酶活性可显著抑制，预防疾病进一步发展，阻止骨吸收，促进牙周组织、吸附的再生。两种药物联合使用，可更好地提高慢性牙周炎治疗效果，可作为慢性牙周炎重要辅助治疗方法。