胰高血糖素样肽1受体激动剂治疗糖尿病肾病的临床研究进展

郭超花 何晴 邢媛媛

天津北大海洋石油医院内分泌肾科 300452

糖尿病目前是世界上三大主要疾病之一，除了心血管疾病和肿瘤之外，糖尿病作为第3 大慢性疾病尽管属于非传染性疾病，但是目前2 型糖尿病患者占据90%，数量较大，影响患者正常的生活。目前降糖药物中的糖醋1 素激素是治疗2 型糖尿病的关键药物，具有良好的降糖作用。人体内天然的胰高血糖素样肽能否与克拉鲁肽保持一致，成为研究的要点。因此，有效地控制血糖至关重要，相关研究目前无法预防或者延迟糖尿病的进展，导致不少患者转化为肾病。近10 年，胰高血糖素肽1-受体激动剂（GLP-1RA），二肽基肽酶（dipeptidyl peptidase，DPP）4 抑制剂和葡萄糖转移抑制剂、依赖葡萄糖转运蛋白（SGLT2）抑制剂，这3 种新的降糖药物成功了适用于2 型糖尿病的治疗，发现其具备保护肾脏的潜力［1］。其中，SGLT2 抑制剂全方位保护2 型糖尿病患者的肾脏，可见抑制剂具有潜在保护肾脏的机制，相关机制研究资料较少注意。因此，本文就近年来糖尿病患者在临床试验中对肾脏的保护作用展开研究，特别突出GLP-1RA的临床优势。

胰高血糖素样肽1和胰高血糖素样肽1受体

肠道载体胰岛素占总胰岛素的70%，其中LP-1 主要表达在结肠的L 细胞中，胃抑制多肽/葡萄糖依赖性胰岛素多肽主要表达在十二指肠，血糖平均水平下降的患者是利用GLP-1 保持强大的启动子活动［2］。饭后GLP-1 快速分泌，10～15 min 到达峰值，峰值持续 30～60 min［3］。GLP-1 与 G蛋白偶联受体形成的GLP-1R 组合，可以促进细胞内信号转导机制以增加胰岛素β 细胞表达，促进胰岛素合成和分泌［4］。GLP-1R 是由属于 B 组 GPCR 介导的内源 GLP-1 肽、内源肽氧化物和外源肽Exendin-4 组成的跨膜转运蛋白。GLP-1R 具有典型的含有长细胞外N-末端和α-螺旋区的B组GPCR 的典型结构，5β 链形成两种防侧β-片和6 种形成二硫化物相互作用，形成保守半胱氨酸残基［5-7］。这些功能允许受体形成经典的“寿司域”或“短重复序列”，其有助于N末端的稳定性，并在B组的端部高度处实现介导同源性。

GLP-1RA对糖尿病患者肾脏保护的临床研究进展

目前，患有2 型糖尿病的患者使用了几种药物，其中包括GLP-1RA 的应用，分析临床应用效果，分析药物动力学。GLP-1RA 通常是皮下给药，可以与口腔低血糖和碱性胰岛素组合使用，根据分子结构的特征，GLP-1RA 可分为两个主要类别：第一类是基于Exendin-4 的结构，例如Aseta 肽，39 个氨基酸肽和GLP-1，53%同源性可以保持GLP-1R 的活性；第二类基于天然GLP-1 结构，具有更高的GLP-1，例如Liraglutide。GLP-1RA 药物的发展和大型随机对照临床试验的相关代表，尤其涉及到GLP-1RA的临床应用研究。

1、GLP-1RA日制剂

1.1、艾塞那肽

艾塞那肽是临床Exendin-4 批准的第一个GLP-1RA。由于DPP4 酶损失和快速去除肾脏疾病，只有2 min 的天然GLP-1 的半衰期。艾塞那肽和天然GLP-1 的同源性为53%，氨基酸的变化可以承受DPP4 酶的降解。研究发现艾塞那肽与安慰剂相比可以有效降低血糖，并且存在良好的减肥效果。此外，研究侧重于艾塞那肽对糖尿病肾病患者肾脏的抗纤维化作用。艾塞那肽可显著降低24 h 尿蛋白、尿液TGF-β1和Ⅳ胶原蛋白水平。

1.2、利司那肽

与艾塞那肽类似，利司那肽也基于exendin-4，但与不存在脯氨酸残基的不同之处，其在C-末端增加了6 个赖氨酸残基，与艾塞那肽相比，其半衰期可以延长至3 h。研究表明，利司那肽可以显著降低患者尿素肌酐的比例（UACR），实现保护肾的功能［8］。另一个亚组分析表明，用利司那肽处理碱基UACR＞300 mg/g，UACR显著低于安慰剂组（P=0.007），利司那肽在心脏和肾脏危险因素方面也有所改善，包括降低血压［9］。另一项研究表明，在正常的肾功能或轻度肾功能患者中，轻度肾功能患者胃肠道不良反应发生率较高［10］。

1.3、利拉鲁肽

利拉鲁肽是第一个GLP-1RA，它直接改变天然GLP-1结构，延长GLP-1活性，与天然GLP-1具有97%的同源性。通过促进赖氨酸（Lys）26 上的C16 脂肪酸进行改进天然GLP-1，并在34 列中更换本质，这促进了白蛋白的非共价结合，抗DPP4 酶限制了肾脏疾病的去除，同时与7 种聚合物组合延迟其吸收。这些变化延长了利拉鲁肽的半衰期，达到1 d。相关研究结果表明，利拉鲁肽可以显著降低患者心血管末端事件的发生率［11-12］。有研究发现利拉鲁肽组肾脏事件发生率明显低于安慰剂组（P=0.003），也减少了心脏、肾脏风险因素［13］。

研究发现，肾脏损伤患者在治疗后，部分患者肾功能可以再次恢复，有些患者估计肾小球过滤率（EGFR）从 6.6 ml/ 1.73 m2降低至 0.3 ml/ 1.73 m2［14］。利拉鲁肽治疗显著降低了尿素排泄率。部分学者观察到，利拉鲁肽治疗的患者糖化血红蛋白水平显著降低。另一种临床对照研究表明，在4 周内利拉鲁肽组糖化血红蛋白水平比基础时间更加减少［15］。

2、GLP-1RA周制剂

2.1、艾塞那肽

2011年，启动了艾塞那肽预备制剂，已被批准用于治疗成人2型糖尿病，每周1次的减肥制剂不仅可以有效保持理想的血糖水平，还可以改善胃肠耐受性。研究证实，与安慰剂相比，艾塞那肽可以显著降低肾终点的发生率［16］。此外，艾塞那肽改善患者部分心脏和肾风险因素的影响。

2.2、杜拉鲁肽

在576例2型糖尿病患者中，观察1.50 mg、0.75 mg杜拉鲁肽和甘露胰岛素的治疗效果，结果表明杜拉鲁斯肽对肾脏具有潜在的保护作用，显著降低低血糖发生率降［17］。杜拉鲁肽可以减少心血管事件的频率。有学者分析，杜拉鲁肽可以显著降低EGFR，减少心脏、肾脏危险因素［18］。

2.3、索玛鲁肽

索玛鲁肽是GLP-1 类似物，GLP-1 序列为94%。与人GLP-1 相比，在索马鲁肽序列中，使用Lys26 亲水性物质和C18 脂肪钠，从而增加白蛋白的亲和力。此外，在第8 位修饰索玛鲁肽以提供DPP4 的DPP4 酶降解，延长药物等离子体半衰期，从而实现1 周的给药。研究发现，索玛鲁肽具有显著的降血糖作用，可减轻体质量［19］。与此同时，索玛鲁肽的肾脏保护作用非常突出。研究结果表明，与安慰剂组相比，索玛鲁肽组肾病劣化的发生率显著降低［20］。

2.4、阿必鲁肽

阿必鲁肽是一种重组融合蛋白，GLP-1 序列高达97%。阿必鲁肽具有显著的降血糖作用（糖化性血红蛋白水平可降低0.9%）。研究表明，阿必鲁肽组EGFR 高于安慰剂组，表明阿必鲁肽具有肾脏保护作用［21］。

作用机制

GLP-1RA 可能是改善心脏、肾脏的风险因素的关键药物，包括提高血糖控制的能力，以降低血压和减轻体质量。由于GLP-1R 在肾脏中表达，因此GLP-1RA 也可以直接在肾脏上实现保护肾脏的功能［22］。尽管GLP-1在肾脏中的作用机制并不完全清楚，可含有神经和非神经元路径，对胃肠道、中枢神经系统和肾调节具有相应的调节机制。

GLP-1 对肾脏最重要的生理作用是降低蛋白肾小球颗粒中的压力，以减少肾小球滤液中大量营养的损失。这增加了其他组织吸收营养的时间，而不会通过近端小管输出大量营养物。由于氢气交换剂NHE3 降低，GLP-1RA 可诱导健康群体和2型糖尿病患者的尿液钠排泄。

GLP-1R 的激活可以抑制近侧小管NHE3 的活性，减少肾素-血管紧张素系统的活性，减少肾小球颗粒中的压力，有助于保持肾功能［23］。

然而，GLP-1RA 还可以通过更好地控制血糖、血压和体质量，间接保护肾脏、心脏。首先，可以更有效减少治疗患者降血糖药物治疗的添加，并且GLP-1RA 也可以降低血压。然而，在中度和重度慢性肾病患者中，GLP-1RA 的效果似乎被削弱。此外，与其他2 型糖尿病治疗药物相比，GLP-1RA 可以降低患者体质量轻［24］。但是，精确的体质量减轻机制需要长期保持，推测与中央和外周神经路径有关，降低食欲与GLP-1R的激活有关。

结 论

糖尿病肾病是2 型的常见并发症之一，给患者带来巨大的经济负担，也成为医学难题。现在迫切需要对应的药物予以治疗，或者延迟糖尿病肾病发展进程。现有的临床试验表明，GLP-1RA 具有理想的降血糖和肾脏保护作用。相关药物剂型在不断发展中应用于临床，然而，GLP-1RA对于肾脏保护的机制并不完全清楚，有待进一步验证。