从“肺合皮毛”理论及特应性进程机制探讨呼吸道变应性疾病的预防*

王贤文，刘思颖，佘文雅，田道法

（1.湖南中医药大学第一附属医院，湖南 长沙 410007；2.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208）

呼吸道变应性疾病的发病率目前居高不下，且治疗周期长、难度大。“肺合皮毛”理论是中医五脏学说体系中关于肺脏生理功能的重要组成部分之一，用以描述肺脏与机体皮毛的相互关系。这一理论，不仅对指导肺脏相关性皮肤疾病诊疗意义突出，对防治呼吸道疾病也有重要意义，尤其在特应性体质个体皮肤-呼吸系统变应性疾病防治中，应用基于“肺合皮毛”理论的现代生物学基础研究成果指导高危个体变应性进程的干预，能够有效阻抑以肺脏疾病哮喘为中心的呼吸道变应性疾病的发生、发展及演变。笔者重点讨论基于“肺合皮毛”理论的特应性进程机制及其在呼吸道变应性疾病预防中的应用。现总结如下。

1 “肺合皮毛”理论

肺主气、司呼吸，在体合皮，其华在毛，宣发肃降是肺的生理特性。“肺合皮毛”理论源于《黄帝内经》。《素问·咳论篇》曰：“皮毛者，肺之合也，皮毛先受邪气，邪气以从其合也。”此为肺合皮毛，有协同、配合之意。肺之宣发功用输布精气，充养皮毛，宣发卫气，外达皮毛，抵御外邪，确保皮毛生理功能正常运行，防止感邪内传入肺。“合”强调皮毛辅助肺的功能，助肺调节津液代谢，同时有效发挥皮毛御邪之功能。皮毛乃一身之表，是抵抗外邪的屏障。汗孔毛窍虽具散气作用，邪气亦可循此途径入侵机体，正如《灵枢·百病始生》中所描述：“皮肤缓则腠理开，开则邪从毛发入，入则抵深……”。充分认识皮肤屏障功能状况与肺的生理病理关系，有利于皮肤屏障功能缺陷早期矫治及由此而生之特应性进程的防治。

2 特应性进程理论及其发生机制

特应性进程理论是以“特应性”现象为基础的，即受遗传因素影响而对某些环境因素表现特应性反应的个体体质表象，易发于各种相关的变态反应性疾病且难以有效干预，如特应性皮炎（atopic dermatitis,AD）、湿疹、变应性哮喘、变应性鼻炎等[1]，是婴幼儿时期变应性疾病演变发展的自然病史。大量临床资料提示，在这些变态反应性疾病之间，存在一个顺序发展演变的病理过程，即发生于婴幼儿时期的AD如果未能得到有效治疗而任其发展，就可以演变为青春期乃至成年期的变应性哮喘和变应性鼻炎等呼吸道变应性疾病[2]，而且是以AD向变应性哮喘，然后是变应性鼻炎的时间模式进展[3]。这些现象的发现分别拥有横断面和纵向临床流行病学研究[2,4]结果的强力支持。由此可见，特应性进程始于肺之所合皮肤的变应性疾病，进而累及肺之本脏，表现于呼吸道。德国一项研究[2]表明具有变应性疾病史的父母不仅是其子女匿患变应性疾病的强力预测指标，还增加了其子女发生变应性合并病的风险，尤其是哮喘合并其他变应性疾病的比例高于单发性变应性疾病。特应性进程的概念为变应性疾病的机制研究、预测、预防和治疗提供了新的视角[5]。

特应性进程的发生机制始于婴幼儿时期的AD是共识。AD对该进程的系统性影响，表现特征为免疫学屏障和皮肤屏障的完整性受损，导致功能调节障碍。特应性进程涉及多重免疫学通路，包括变应原暴露、环境污染物、皮肤屏障功能障碍、2型炎症反应、氧化应激等，均可促进特应性进程的进展[6]。AD的重要病理表现，是损害皮肤屏障，引发变应原致敏，发展为变应性疾病。特应性进程的核心机理就是2型炎症的作用。2型炎症与AD有关，AD是人体暴露于变应原的重要路径，由此启动系统性Th2型炎症反应。个体一旦开启了特应性进程，该进程就难以停止下来[7]。特应性进程的时间演变顺序中，AD婴幼儿患者如果不能得到有效的早期处理，此类特应性疾病即可成为特应性进程的始动阶段。该病理机制意味着，之所以特应性进程始于肺之所合皮肤的变应性疾病，应与肌肤之屏障结构功能失常，御邪无能，风邪异气得以透肤而直中本脏有关。因此，虽然基因层面的结构变异难以干预修复，但表观遗传学的异常是可以调控的，这为肺主皮毛理论指导中医药修复表观遗传变异而阻断特应性进程提供了生物学基础。

3 婴幼儿皮肤屏障功能缺陷与特应性进程

3.1 正常皮肤屏障结构与功能 特应性进程始于皮肤的变应性疾病，首先就是皮肤屏障功能受损。该环节是发生特应性进程的组织学基础，也是肺主皮毛的效应组织器官。人体皮肤由表皮、真皮、皮下组织组成。表皮为皮肤最外层，是构成皮肤屏障的主要结构，由角化复层扁平上皮构成，包括角质形成细胞（keratinocytes,KC）和非角质形成细胞两类。表皮的屏障结构可区分为机械性屏障（物理屏障）和功能性屏障（色素屏障、神经屏障、免疫屏障）两类，其最外层为角质层，角质层由多层扁平角质细胞组成，是皮肤屏障结构的主要组织成分。角质层为“砖-墙”结构体系，KC细胞构成砖块，堆砌于连续的细胞间脂质（灰浆）中[8]。角质层在抵御外界刺激及过敏原的侵入中发挥重要作用[9]。皮肤物理屏障受损将引起皮肤敏感性增加，皮肤干燥老化，色素沉着等后果，导致特应性皮炎等多种皮肤病的发生。

3.2 婴幼儿皮肤屏障功能缺陷的病理基础 特应性进程始于婴幼儿时期，因而婴幼儿皮肤屏障功能缺陷是启动该进程的关键病理要素，具备特有的分子病理基础，也是“肺主皮毛”理论中“被主”或“受主”皮毛病理因素影响“所主”本脏的病机起始阶段。

3.2.1 婴幼儿皮肤结构缺陷 婴幼儿的皮肤结构尚未发育完善，角质层和表皮厚度均低于成人，且胶原纤维没有成人的致密，纤维束大小也比成人的细，黑色素含量较少，更易受外界化学、物理、机械等刺激而致皮肤屏障受损。婴幼儿皮肤屏障功能尚未成熟，细胞间脂质含量低于成人。细胞间脂质主要由神经酰胺、游离脂肪酸与胆固醇按3∶1∶1的摩尔比例组成[10]。神经酰胺是细胞间脂质的主要成分，神经酰胺的含量减少会引起细胞间脂质的比例失衡，导致皮肤水分流失，皮肤屏障功能受损。

3.2.2 FLG基因突变 FLG基因存在于KC细胞，是构成皮肤屏障的主要功能性蛋白分子，也是角质层的关键结构蛋白，其基因的无效突变是皮肤屏障功能缺陷的主要分子病理基础，表达异常的蛋白质会影响皮肤屏障功能。FLG基因突变与AD密切相关，会增加患者过敏和哮喘风险[11]，也会发生各种皮肤病（如寻常型鱼鳞病、变应性接触性皮炎）和非皮肤疾病（如糖尿病、胃肠道炎症性疾病），这可能是遗传、免疫学因素与环境因素相结合作用的结果[12]。此外，FLG基因是天然保湿因子的重要来源[13]。FLG基因突变引起FLG表达降低，导致KC细胞分化异常、角质细胞完整性改变、皮肤水合能力下降、表皮pH值升高及脂质产生异常等[14]。正常皮肤表面呈弱酸性，表皮pH值升高将导致皮肤表面病原微生物定植，原有角质层结构破损，物理屏障功能破坏，为特应性进程中启动变应原致敏的重要阶段。此时，变应原侵入，Th1/Th2平衡失调，为激发AD的基础事件，同时诱发系统性变应原特异性IgE反应。

3.3 皮肤屏障功能缺陷促进特应性进程的启动与演进 皮肤FLG基因突变是AD病理演变为哮喘和变应性鼻炎的主要因素[15]。屏障损伤、免疫紊乱和瘙痒（搔抓）三者相互作用形成正反馈，导致AD慢性化[16]，通过Th2型免疫反应促成特应性进程。有研究发现，FLG基因表达于人下鼻甲黏膜[17]，却不表达于上气道其他上皮和食管黏膜[18]。但AD患者中，存在FLG基因突变者与哮喘、变应性鼻炎、食物过敏等疾病显著相关。这提示了FLG基因突变与特应性进程的相关性可能是由皮肤屏障功能缺陷所致的变应原致敏演变而成。由于FLG基因突变导致婴幼儿的透皮渗透性增强，变应原易于穿透皮肤，激发过度敏感状态[19]，提升AD和食物致敏性风险，加之皮肤屏障功能障碍由于外部刺激而增加易激惹性，并且皮肤更容易发生过敏原致敏和炎症[20]，提示了皮肤屏障功能减退的致敏效应。从中医体质学来说，这就通过后天形成了特禀体质。此类婴幼儿个体进入青少年期和成年期后，即到达变应性进程的终点阶段，可以出现变应性鼻炎和哮喘。有研究[21]表明，50%以上患有严重特应性皮炎的幼儿最终会发展为哮喘，约75%会发展为变应性鼻炎。

AD的先期发生是后期发生变应性哮喘、变应性鼻炎的前提，为肺合皮毛理论提供了临床病理依据。正常情况下，肺气濡养皮毛，使毛窍开阖有度，并宣发卫气外达皮毛以抵御外邪保卫机体。根据“肺合皮毛”理论，当皮毛受损时，毛窍开阖失司，邪气从而侵袭人体，内传入肺，遇诱因引动则发为哮喘。肺开窍于鼻，鼻后连颃颡，下通于肺，是肺之门户，肺失宣降，气机上逆，则发为鼻鼽。

3.4 婴幼儿皮肤屏障功能保护修复的临床意义 我国儿童AD患病率迅速增长，1～7岁儿童患病率达到12.94%，1～12月婴儿更是高达30.48%[22]。因此，阻止AD的发生对防止特应性进程的开展具有极其重要的意义。研究“肺合皮毛”理论的皮肤屏障生物学基础，以及“肺气失宣”与特应性进程的病机关系，尽早识别可能演变为终身匿患特应性疾病的高危婴幼儿，利用其生命早期的重要节点，针对其皮肤屏障结构维护和功能修复的关键环节和有效时机进行治疗干预，有可能阻抑生命后期哮喘等系统性变应性疾病的发生。

保持皮肤健康的最好方法就是保护皮肤屏障结构及其功能。尤其是婴幼儿时期皮肤屏障结构的维护，对保护皮肤屏障功能具有重要意义，有利于阻断后续系统性变态反应的发生。有效充养肺气，充分发挥“肺主皮毛”功能，维护皮肤屏障结构及功能，提升皮肤御邪能力，有助于阻止特应性进程的启动，阻断其演变。

4 “肺合皮毛”理论在阻断特应性进程以预防呼吸道变应性疾病中的应用

汗孔又称之为“气门”，具有散气作用，根据肺合皮毛理论，肺气的充实与否可直接影响皮毛健康状态。《灵枢·本藏》曰：“卫气者，所以温分肉、充皮肤、肥腠理、司开合者也。”这表明卫气具有温养肌肉、充养皮肤、控制汗孔开合的功能。《灵枢·本藏》亦云：“卫气和则分肉解利，皮肤调柔，腠理致密矣。”此即指皮肤的屏障功能。卫气由水谷精微所化，脾主运化，若脾虚不运则卫气不足，皮肤屏障功能失常。AD属中医“湿疹”“湿疮”等范畴，有学者[23]通过整理与AD相关的古籍文献发现，小儿稚阴稚阳，秉质偏颇，肌肤薄嫩，肺虚脾弱，腠理不固，风邪易侵，湿热相搏，加上卫表不固，则诸症蜂起而成AD。明代万全提出小儿有“三不足，两有余”，即肺常不足、脾常不足、肾常虚、肝常有余、心常有余。这些体质特性决定了小儿肺系疾病的发病与肺脾肾三脏尤为密切[24]。个体体质的差异性对病邪的从化、病情的变化等具有主导性、倾向性，从而形成同一疾病出现不同类型或不同证候的背景或基础[25]。已知，肺、脾、肾禀赋不足为婴幼儿AD形成的内因，而肺为生气之主，脾胃为生气之源，肾为生气之根。所以临床上可以采用益肺健脾补肾、补气固表的治法以补虚，应用于小儿尤其是婴幼儿高危个体，来阻止AD的发生，防止将来衍生其他变应性疾病。

4.1 中药内服预防

4.1.1 益肺实脾固表 肺主气，合皮毛。肺气虚弱，兼以脾虚不运，卫气不足，则卫表不固，腠理疏松，毛孔开阖失司，易受风寒之邪侵袭，津液易外泄。症见喜汗出，恶风，面色白，平素易感冒，舌淡，苔薄白，指纹淡或脉弱等。治宜补益肺脾，固表止汗。方选玉屏风散合苍耳子散加减，药用黄芪、白术、防风、苍耳子、辛夷、白芷、薄荷、茯苓、甘草等。

4.1.2 健脾益气实皮 肺开窍于鼻，脾为气血生化之源。脾虚失运，水湿内停，清阳不升，脾虚肺弱，则汗门难闭，易感受风邪，壅阻气道，肺气失宣，气逆而上，津液失摄，易发鼽嚏。症见食欲不振，形体偏瘦，乏力，体倦肢软，少气懒言，自汗多汗，面色无华或萎黄，大便稀溏，小便清长，舌淡胖，苔薄白，指纹淡或脉虚软等。治宜健脾助运，益气实皮。方选补中益气汤合玉屏风散加减，药用黄芪、甘草、人参、当归、陈皮、升麻、柴胡、白术、防风等。

4.1.3 补肾实皮定喘 肺主气，肾纳气，肾虚失纳，汗门洞开，易发气逆而喘。肾为诸阳之本，为肺气之根，只有肾气充盛，肺气才充足。肾阳虚衰，则温煦、气化功能失常，肾精不足，则机体失于濡养，骨髓不充。症见牙萌迟滞，发疏无华，发育迟缓，腰膝酸软，足膝疼痛，耳鸣，鸡胸，自汗盗汗，遗尿，指纹淡等。治宜温补肾阳，化生肾气。方选金匮肾气丸加减，药用熟地黄、山药、山萸肉、泽泻、茯苓、牡丹皮、肉桂、锁阳、肉苁蓉等。

4.2 常用中医外治 根据小儿“肺脾肾常不足，心肝常有余”的生理特点，运用辨体-辨病-辨证诊疗模式[26]，调理体质的偏颇。腧穴是脏腑经络气血汇聚之处，穴位贴敷通过特定部位直接吸收药物激发经气，针灸可激发人体内的正气，调节阴阳，故可取百会、风池、风门、足三里、气海、关元、肺俞、脾俞、肾俞等穴位行穴位贴敷、针灸或穴位注射以扶正培元；三伏贴能借助自然界的阳气补充体内阳气的不足，在夏季进行三伏贴疗法，用《张氏医通》白芥子散制成药饼，取肺俞、心俞、膈俞、脾俞、肾俞、膻中等穴用脱敏胶布固定[27]，来恢复机体阴阳平衡以增强体质；耳廓是人体胎儿的缩影，反复持续的耳穴压豆刺激腧穴可从根本论治，调和气血、调理脏腑[28]，故可取肺、脾、肾、神门、内分泌、风溪等穴用王不留行耳穴压豆；此外还可运用小儿推拿补益肺脾肾，湘西苗医刘氏流派通过推脾经、肝经、心经、肺经和肾经五经小儿推拿特定穴，“推经治脏”，通过增强五脏形气功能的“直接”效应改善患儿的体质状态[29]，阻抑特应性进程。

5 小结与展望

婴幼儿期间皮肤屏障脆弱，易受外界刺激而屏障功能损伤。中医认为皮毛受邪，内归于肺，即便外邪侵袭的当下并未出现明显呼吸道症状，但也增加了后期鼻鼽、哮喘等肺系疾病的发生几率。把握生命早期关键时间窗口，在未患AD等特应性皮肤病时即规律涂抹具有神经酰胺、透明质酸钠等维持皮肤屏障稳定功效的乳液，并针对小儿肺、脾、肾禀赋不足运用中医药治疗调理体质，预防AD的发生，阻止特应性进程的开始；在疾病发生后应积极治疗，防止疾病慢性化，修复皮肤屏障，维持皮肤屏障功能正常运行，可有效阻断特应性进程的演变，对降低变应性鼻炎、哮喘、食物过敏等特应性疾病的发生概率，保持患者身心健康，减轻后续经济负担有着重要意义。但此临床研究在国内尚未深入开展，今后应开展多中心大样本的长期临床资料收集工作，从特应性进程角度深入研究“肺合皮毛”理论实质，为中医药从表观遗传学角度干预遗传相关性呼吸系统变应性疾病提供可靠的临床依据。