肝门-窦血管疾病的研究进展

刘 靓， 刘江凯， 刘甜恬， 张建文， 张雅儒， 李冰倩

1 河南中医药大学 第一临床医学院， 郑州 450000；2 河南中医药大学第一附属医院 脾胃肝胆科， 郑州 450000

特发性非肝硬化性门静脉高压症(idiopathic noncirrhotic portal hypertension，INCPH)是指在无肝硬化、部分肝病致病因素和门静脉血栓情况下引起的肝内门静脉高压。其发病率在日本和印度较高，占门静脉高压症的30%～40%，西方国家仅占3%～5%[1-2]。INCPH主要依靠排除性诊断，存在一定的局限性。不仅排除了早期无门静脉高压症状的阶段，还排除了门静脉血栓与该疾病共存的情况。且部分已知与疾病发展密切相关的肝病病因(如脂肪肝、自身免疫性肝炎、病毒性肝炎)也被排除在外[3]。2017年，由欧洲肝病学会组织的肝血管病专家小组提议以“肝门-窦血管疾病(porto-sinusoidal vascular disease，PSVD)”替代“INCPH”。相比之下，PSVD涵盖范围更广，更有助于临床诊断和治疗。

1 病因学和发病机制

1.1 免疫紊乱 PSVD与多种免疫反应相关，如重症肌无力、类风湿性关节炎、硬皮病、乳糜泻和系统性红斑狼疮等[4]。但免疫诱发损伤的机制尚不清楚，可能与窦内T淋巴细胞过度激活有关[5]。

1.2 感染 慢性腹部或肠道感染反复刺激门静脉血管内皮细胞形成微血栓，增加了肝内门静脉及分支阻塞的风险[2]。HIV感染诱导的PSVD可能与加重肠道细菌感染、病毒或免疫介导的损伤有关[6]。

1.3 药物因素 抗逆转录病毒药物地达诺辛和司他夫定是结节性再生性增生发展过程中的独立预测因素[7]，在出现门静脉高压前停用，可明显减缓疾病进程。硫唑嘌呤、奥沙利铂等药物也被证实与PSVD的发展有关[3, 8]，但仅表现在很少一部分患者中。

1.4 血栓前状态或血液性疾病 在PSVD发生前或者形成过程中常出现血栓前状态或血小板聚集，导致门静脉及分支血栓反复形成，进一步损伤或阻塞血窦和门静脉。研究[4, 9]表明，在骨髓增生性肿瘤、球形红细胞增多症、再生障碍性贫血等血液性疾病的患者中发生PSVD风险较高，进一步证实了高凝状态的患者有更高的发病率。

1.5 家族性遗传 目前已有多例PSVD呈家族集群性的报道，且与多种先天性综合征和遗传性疾病有关，如端粒酶复合体基因突变、特纳综合征、家族性闭塞性门静脉病变和囊性纤维化[3]。在对患有PSVD的家族进行全外显子组测序过程中，发现大多与特定的人类白细胞抗原单倍型有关，其中KCNN3基因为常染色体显性遗传，DGUOK基因为常染色体隐性遗传[10-11]。

1.6 代谢性因素 脂肪性肝病也会引起PSVD，且与脂肪变性的程度有关。在没有门静脉高压的情况下，脂肪变性肝脏标本中发现的PSVD明显比偶然活检中发现更多见[12]。气球样变的脂肪肝细胞在缩小肝窦的同时损伤了内皮细胞，减弱了对肝星状细胞的抑制且阻碍了肝窦血流，进一步加速了炎症、纤维化和新血管的形成[13]。此外，肥胖和糖尿病也是诱发门静脉高压的独立相关因素[14]。

2 临床表现

2.1 无门静脉高压的PSVD患者 大多数PSVD患者在诊断时并无症状，多表现肝功能正常或轻度受损。在1200多例不明原因肝功能异常患者中，15%～20%的患者发现了与INCPH相关的组织学病变，但并无门静脉高压表现[15]，可能是处于门静脉高压的症状前阶段或本就无门静脉高压。因此，即使是在无门静脉高压的情况下，不明原因的肝功能异常在排除肝硬化等相关因素后应怀疑PSVD。

2.2 有门静脉高压的PSVD患者 临床表现可从无症状到严重不等。其中约一半的患者表现为脾肿大、静脉曲张，20%～50%的患者出现腹水，仅少部分出现肝性脑病、肝肾综合征和肝肺综合征[16]。研究[17]显示，具有门静脉高压特定症状的患者3年内失代偿发生率为11.2%，而具有非特定症状或无症状的患者并未发现进入失代偿期。

2.3 有肝外疾病的PSVD患者 当PSVD患者存在肝外疾病、腹水或血清肌酐升高时，行外科手术和出现并发症的概率也会随之升高[18]。这可能与异常激活的凝血机制或血栓形成、血管重塑障碍及免疫细胞的内皮损伤有关。此外，部分PSVD患者常并发肝外门静脉血栓阻塞中央静脉诱发门静脉高压，肝脏合成功能亦会随之下降[19]。

3 检查

3.1 实验室检查 大多数PSVD患者的血清白蛋白和血清胆红素水平在正常范围内，仅凝血酶原和因子Ⅴ水平轻度降低，部分因脾功能亢进或凝血异常而继发血小板减少症。仅当伴有门静脉性胆道病、静脉破裂出血等严重并发症时才会出现不同程度的肝功能异常、凝血因子紊乱[20]。与肝硬化患者相比，贫血在PSVD患者中更为常见，常与静脉曲张出血、缺铁和脾功能亢进有关，其中女性多表现为白细胞减少和贫血，而男性多表现为轻度血清转氨酶和胆红素异常[21]。

3.2 影像学检查 (1)多普勒超声是诊断PSVD的首选。除了显示肝脏形态、回声结构改变及门静脉高压的征象之外，还可排除一些诊断之外的疾病，如先天性肝纤维化、结节病和血吸虫病等。有门静脉高压的PSVD患者其影像学常表现为脾肿大、门静脉管壁出现不典型增厚(>3 mm)、门静脉周围纤维化呈“枯树样”改变[22]。(2)CT在评估血管及血流灌注异常方面较多普勒超声更具优势。肝内门静脉常表现为闭塞性血栓形成、海绵样变性、管径变小以及分支缺如等，部分患者会出现局灶性结节增生、灌注异常和自发分流[23]。长期的灌注不足导致包膜下实质萎缩，肝脏出现不均匀强化，表面呈不规则改变。因此，当出现肝尾状叶肥大伴第Ⅳ肝段合并周围肝脏区域萎缩时，往往提示有PSVD或门静脉血栓[24]。(3)增强CT和MRI可用于评估门静脉系统结构和潜在的门体侧支，其特征性表现为延迟期门静脉壁增厚、沿门静脉分布的低强化区。T2加权图像常显示为肝内门静脉周围高信号，可能与门静脉纤维化、异常血管增生有关[23]。(4)瞬时弹性成像有助于PSVD与肝硬化患者相鉴别。与肝硬化门静脉高压患者(20 kPa)相比，PSVD患者肝硬度测量值(LSM<10 kPa)显著较低，脾/肝硬度值(SSM/LSM)显著较高[25]。此外，剪切波弹性成像作为一种新型超声诊断技术，不仅能够定位病变部位，还可将LSM和SSM转化为实时彩色图像[26]。

3.3 肝静脉压力梯度(HVPG)测量 血流动力学可用于间接评估门静脉高压的严重程度。HVPG值在肝硬化[(17.0±3.0) mmHg]患者中明显升高，而在有门静脉高压的PSVD[(7.8±3.6) mmHg]患者中仅表现为正常或轻度升高[27]。原因是HVPG测量的是肝静脉楔压力而非门静脉压力本身，不能准确反映其门静脉高压的实际程度，但在肝硬化中是等效的。在排除门静脉血栓后，若HVPG值低于门静脉高压相关并发症的阈值(10 mmHg)，则可增加对PSVD的怀疑[28]。另外，脾脏大小的动态变化也与门静脉压力升高相关，有望成为HVPG的替代指标[29]。

3.4 代谢学检查 代谢学检查也表现出潜在的诊断价值。Seijo等[30]根据血浆代谢谱不仅准确诊断了88%具有门静脉高压的PSVD患者，还可鉴别健康人、有门静脉高压的PSVD和肝硬化患者。但高成本和缺乏外部验证限制了其在临床实践中的应用，且纳入的患者都有门静脉高压症，还需要进一步探讨其在无门静脉高压症患者中的诊断价值。

3.5 组织病理学检查

3.5.1 特异性组织学特征 (1)闭塞性门静脉病变是导致门静脉血流阻力增加和持续性窦前门静脉高压的起因。主要特征是肝内中小门静脉分支管壁纤维化和增厚、管腔狭窄或闭塞、静脉缺如[3, 31]。常呈不规则状分布，且随疾病阶段而变化，在肝活检中可能会遗漏或难以辨认。(2)结节性再生性增生是肝内微循环障碍和肝实质血流灌注异常的结果。多为正常肝小叶被以汇管区为中心的增生肝细胞结节所替代，周围被受压的萎缩肝细胞和窦腔所包围，但没有明显的纤维化[3, 32]。通常为小结节，且边界不清。只有通过弹力纤维染色才能作出准确诊断。(3)不完全性间隔肝硬化的特征是存在不完全、薄、穿孔或盲端的纤维间隔分离残存的结节，纤维束从汇管区延伸至肝实质，但不与其他汇管区或中央静脉区相连[33]。

3.5.2 非特异性组织学特征 主要包括门静脉系统异常(动脉、门静脉周围血管及异常血管增生或扩张)、结构紊乱(门静脉、中央静脉的不规则分布)、非带状窦扩张、轻度窦周纤维化。通常门静脉管腔呈程度不一的狭窄、闭塞，门静脉旁血管分流，汇管区异常增生或扩张的薄壁血管直接突入周围肝实质。包膜下实质塌陷，萎缩的肝细胞伴局灶性结节性增生和窦状扩张，最终出现窦周纤维化[27]。

4 诊断及鉴别诊断

PSVD的诊断主要依靠肝组织活检与非侵入性式技术相结合的方式。欧洲肝病学会组织的肝血管病兴趣小组及Baveno Ⅶ共识均提出了PSVD的诊断标准[3, 34]。(1)在排除肝硬化和引起门静脉高压的其他原因后，保证肝活检组织长度≥2 cm、结构完整的汇管区≥10个的同时，满足以下3个条件之一：①至少有1个门静脉高压症的特异性征象(胃、食管或异位静脉曲张、门体侧支循环建立、门静脉高压引起的消化道出血)；②至少1种PSVD的特定组织学征象(闭塞性门静脉病、结节性再生性增生、不完全性间隔肝硬化)；③至少有1个门静脉高压的非特异性征象(腹水、血小板计数<15万/mm3、脾最长轴≥13 cm)，且至少有1个PSVD的非特异性组织学征象(门静脉系统异常、门静脉和中央静脉的不规则分布、非带状肝窦扩张、轻度窦周纤维化)。(2)尽管组织形态学重叠，仍排除在PSVD之外的情况：骨髓移植史、布-加综合征、肝活检显示肝血吸虫病、心力衰竭或Fontan手术、Abernethy畸形、遗传性出血性毛细血管扩张症、慢性胆汁淤积性病、浸润性肝癌、结节病、先天性肝纤维化。

5 治疗及预防

目前，PSVD的治疗尚无规范化的指南管理。建议对无门静脉高压的PSVD患者进行定期随访，对有门静脉高压的PSVD患者遵循肝硬化指南进行管理[3, 34]。需全面评估，不可一概而论。主要包括以下几个方面。

5.1 抗凝 研究[35]显示在发生急性门静脉血栓时联合抗凝治疗，半数的PSVD患者出现了门静脉再通。早期开始抗凝治疗虽能阻止血栓进展并有助于再通，但目前仍不建议常规预防性使用抗凝剂，因为停止抗凝后可能会再次形成血栓，甚至是加大出血的风险[3, 34]。只有存在高风险血栓前状态或门静脉血栓的患者才考虑长期抗凝。门静脉血栓形成时大多无症状，如果出现腹痛，应立即进行多普勒超声或横断面成像以排除内脏静脉血栓形成[34]。在没有肝硬化的情况下，近期形成的血栓自发再通的可能性较小。因此，在确认诊断时应立即以治疗剂量开始抗凝治疗，并在连续服用6个月后再次评估门静脉血栓的再通情况。此外，应对PSVD和具有门静脉高压迹象的患者每半年进行1次多普勒超声筛查，以便早期干预治疗[3,19]。

5.2 药物治疗联合内镜下止血 主要治疗原则在于止血，恢复血容量，降低门静脉高压及防治并发症。对于中重度静脉曲张患者可采用非选择性β受体阻滞剂联合内镜下治疗(套扎或硬化)；对于急性静脉曲张出血患者需尽早使用血管活性药物(生长抑素、奥曲肽等)并进行内镜下止血，必要时行手术治疗。早期治疗不仅能降低门静脉压力和血流动力学应激，还能避免肠系膜静脉血栓形成及后遗症。故对疑似有门静脉高压症的患者，应尽早内镜下评估静脉曲张的程度和范围并进行随访。与肝硬化患者相比，有门静脉高压的PSVD患者其静脉曲张发生率更高，进展更快，出血更频繁[17]，但死亡率更低。这可能与其肝功能保持良好有关。因此，在参考肝硬化指南的同时应考虑PSVD患者的门静脉高压自然史，不能简单地通过观察肝硬化患者而作出诊断及治疗。

5.3 经颈静脉肝内门体分流术(TIPS) TIPS是静脉曲张出血药物及内镜治疗失败后的首选，也是治疗门静脉高压严重并发症的有效方式。与肝功能相似的肝硬化患者相比，TIPS治疗PSVD患者静脉曲张破裂出血的并发症较少，死亡率较低[36]。TIPS联合脾切除及贲门周围血管离断术较内镜治疗联合非选择性β受体阻滞剂在治疗静脉出血方面更有效，但存活率无显著差异[37]。严重并发症及肾衰竭[肌酐>100 μmol/L(1.13 mg/dL)]是TIPS术后生存率不良的独立危险因素[38]。故在行TIPS前应考虑可能对术后结果产生负面影响的潜在/相关条件。

5.4 近端脾肾分流术(PSRS) PSRS能有效改善门静脉循环，控制胃底静脉曲张出血，纠正脾功能亢进[39]；联合改良的Sugiura技术(从腹部进行胃-食管断流术)可显著减少再出血，且无并发症[40]。然而目前相关研究样本量较少，还需进一步验证其有效性及安全性。

5.5 脾切除术或脾栓塞术 脾栓塞术不仅能有效增加白细胞、血小板计数，还能降低食管胃底静脉曲张破裂出血的发生率[41]。大多数脾肿大患者可不予以治疗，当出现巨脾、严重脾功能亢进和血小板减少时，建议行脾栓塞术或脾切除术。

5.6 肝移植 在无相关条件禁忌证的情况下，PSVD肝移植适应证应与肝硬化相同，如难以控制的门静脉高压症、进展期肝功能衰竭等。尽管相关病例报道较少，但肝移植术后患者预后良好且少见复发[42]。

6 小结

近年来有关PSVD的研究取得了一定的进展，但因其临床表现和影像学征象与肝硬化相似，常被误诊为隐源性肝硬化。用于区分PSVD和肝硬化的非侵入性方法，如瞬时弹性成像、HVPG测量和代谢学分析，在疾病早期预防和鉴别诊断方面已初步显示出优势，但在广泛临床应用前还需进一步验证。对疑似PSVD的患者，常建议进行肝组织活检。该病主要依赖于细微组织形态学特征进行诊断，易受观察者主观差异的影响，因此还需进一步考虑不同原因组织学损伤的临界范围以及确认诊断时最细微的组织学变化。如何识别具有发生PSVD风险的患者并与其他疾病进行鉴别也是临床面临的难题之一。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：刘靓负责课题设计，资料分析，撰写论文；刘甜恬、张建文负责资料分析，整理文献；张雅儒、李冰倩负责框架结构设计，修改参考文献；刘江凯负责修改论文，指导撰写文章并最后定稿。