局部晚期宫颈癌同步放化疗的研究进展

赵赶超，郑涛

重庆市奉节县人民医院肿瘤科，重庆 404600

宫颈癌属于全球范围内的第二大女性生殖系统恶性肿瘤疾病。国际妇产科联盟将Ⅰb2以及Ⅱa2局部大肿块型宫颈癌定义为局部晚期宫颈癌。通过调强放疗、三维后装放疗属于目前局部中晚期宫颈癌放疗的主要治疗方法。以5年随机临床试验结果为根据，通过同步顺铂进行放化疗，是局部晚期宫颈癌患者的主要治疗措施，患者的5年内生存率也会提升至60%～75%，而通过诱导化疗、辅助化疗以及同步放化疗的各种组合模式是否能够有效治疗局部晚期宫颈癌患者，尚未可知。本文作者通过研究化疗中同步放化疗、术前或者同步放化疗前的辅助化疗、同步放化疗后的辅助化疗以及放疗中的内外照射治疗现状进行阐述，为临床中局部晚期宫颈癌患者的放化疗提供指导。

1 化疗

1.1 同步放化疗

根据5项随机临床试验表示，顺铂同步放化疗的病死率和单纯放疗相比，降低30%～50%，由此可见，顺铂同步放化疗能够对局部晚期宫颈癌患者起到有效的治疗效果。还有3项随访研究表示，顺铂同步放化疗治疗的患者，其无进展生存期以及总生存期明显延长[1]。一项数据分析研究结果表明，通过同步放化疗治疗，患者的5年生存率明显高于单纯放疗治疗的患者[2]。一项国外的研究结果也表明，通过同步放化疗治疗宫颈癌患者，其3年生存率高于单纯放疗的患者。而卡铂或者非铂类药物对患者进行同步放疗，能够治疗对顺铂不耐受的患者[3]。还有研究表示，通过顺铂联合多西他赛同步放疗治疗的患者，其近期客观缓解率明显升高，所以，顺铂联合多西他赛同步放疗，也可以作为宫颈癌患者的主要治疗方法[4]。在所有的治疗措施中，通过顺铂联合5-氟尿嘧啶、羟基脲同步放疗治疗后，患者的5年生存率更高，而单纯采用顺铂同步放疗治疗的患者不良反应较低。但目前仍缺乏充分证据表明其他化疗措施高于顺铂，目前同步放化疗方案中最佳的顺铂剂量为30～40 mg/（m2×7 d）[5]。由此可见，同步放疗药物的效果和剂量以及疗程具有密切联系，因此，需要控制剂量以及疗程，从而对患者的临床疗效以及安全性进行控制。

1.2 术前或者同步放化疗前的辅助化疗

新辅助化疗的理论依据包括以下几点：①降低肿瘤负荷，对于手术治疗无法耐受的患者，逐渐适应手术，转变为可接受手术治疗；②使肿瘤血管的生成量增加，降低乏氧细胞的数量；③将亚临床病灶消除，进而使患者的生存以及预后效果得以改善。对于放疗资源相对匮乏的地区以及国家，想要弥补放疗的缺陷，就需要采用新辅助化疗方法辅助治疗。同时，对于年轻未生育的女性人群，为了保留卵巢功能，可能会选择新辅助化疗方法进行治疗。一项研究表示，通过新辅助化疗方法联合手术疗法进行治疗的患者，其局部控制率高于单纯手术治疗的患者。通过病理学反应探索性分析表明，通过新辅助化疗联合手术疗法进行治疗的患者，其淋巴结转移率、宫旁浸润不良率均低于单纯手术治疗的患者，从而使患者对放疗的需求大大降低[6]。临床有关研究表示，Ⅰb2期宫颈癌患者通过新辅助化疗和手术治疗，其研究结果表明两种方法治疗后的复发率以及病死率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），新辅助化疗治疗无其他生存获益[7]。而局部晚期肿瘤患者发生宫旁淋巴结转移，肿瘤体积过大，存在乏氧细胞，从而降低放疗敏感性，导致宫颈局部以及宫旁局部肿瘤的消退控制效果不理想。通过新辅助化疗联合手术方法进行治疗，其能够降低淋巴结转移率以及脉管浸润率，术后无需放疗治疗，并且患者的病情可以完全缓解，预后效果也会得以改善。

同步放化疗前的诱导化疗或者新辅助化疗属于国内大多数医院常用的治疗方法。有学者的研究结果表明，通过紫杉醇联合顺铂进行新辅助化疗联合单药顺铂同步放疗治疗，其临床疗效和单纯的顺铂同步放疗相比，新辅助化疗治疗的患者的病情局部控制率以及3年无进展生存率明显高于的单纯放疗患者[8]。但是，也有其他研究表示，同步放化疗前，通过诱导化疗，生存获益不明显，甚至还会使患者产生不利影响。还有国外一项研究表明，新辅助化疗和单纯放疗相比，均未能够使肿瘤患者的生存情况得以改善[9]。另一项研究表明，局部晚期肿瘤患者通过新辅助化疗联合手术治疗，其肿瘤患者病死率明显低于单纯手术治疗的患者，并且5年生存率提升了至少14%[10]。但是，以上研究的对照组均为常规放疗治疗，并且大约有30%的患者没有采用后装放疗治疗，其中11%患者的盆腔外照射总剂量低于60 Gy，中位总剂量只有70 Gy。近期一项关于局部晚期肿瘤患者的研究表明，同步放化疗患者的5年无病生存率明显高于单纯手术治疗的患者，这也为局部晚期肿瘤患者的治疗提供了有力依据，并且首次提出了新辅助化疗联合根治术是否能够代替同步放化疗的相关问题。

1.3 同步放化疗后的辅助化疗

一项国外研究表明，局部晚期肿瘤患者分别通过同步顺铂化疗以及放疗进行治疗，同步顺铂化疗治疗的患者，其3年无进展生存率提升至74.4%，至少提升了10.0%，其局部复发率以及远处转移率分别降低5%～6%。但因为试验组患者通过吉西他滨联合同步化疗方案进行治疗，研究对照存在偏倚情况，无法说明生存是否能够获益。有前瞻性随机对照试验表明，通过不同的同步放化疗方案进行治疗，其结果存在明显偏倚，通过两项研究数据表明，没有充分的证据表示能够采用辅助化疗治疗[11]。还有学者的研究表明，Ⅰb2以及Ⅱb局部晚期肿瘤患者通过新辅助化疗联合手术疗法进行治疗，患者的5年无进展生存率以及总生存率均较高，至少超过60%，盆腔淋巴结阳性以及阴性患者的5年内总生存率至少为60%以及87%[12]。有相关研究表明，局部晚期肿瘤患者通过新辅助化疗联合手术疗法进行治疗，其临床疗效明显[13]。国内有相关研究表明，通过同步放化疗治疗，其疗效明显高于单纯同步放化疗的治疗效果，生存率明显提升[14]。但有研究表明，通过同步放化疗联合巩固化疗治疗，会升高不良反应发生率，也无法使患者的生存率以及预后效果得到有效改善[15]。目前，临床中只有不超过66%的局部晚期肿瘤患者的生存时间在5年以上，辅助化疗能够有效根除盆腔残余病灶、盆腔外的隐匿性疾病，从而获得生存获益。

2 放疗

2.1 外照射

调强放疗能够使高剂量区的分布形状在三维方向上和病变的形状一致，靶区外的剂量会明显减低，而提升剂量，能够升高局部控制率。调强放疗属于宫颈癌根治性放疗的主要治疗方法。目前，在外照射方面，腹主动脉旁淋巴结评估和盆腔延伸野放疗的应用次数最多[16]。

宫体和宫底部的肿瘤能够经过宫底淋巴管，直接通过漏斗韧带回流至腹主动脉旁淋巴结，但同时会存在直接宫颈转移的可能性，所以，腹主动脉旁淋巴结阳性患者一般会存在盆腔淋巴结阳性情况。Ⅱ期和Ⅲ期的宫颈癌患者腹主动脉旁淋巴结转移率只有16%和29%，淋巴结阴性患者的5年生存率高达93%，而淋巴结阳性患者的5年生存率达到了71%[17]。所以，如果患者发生髂总、腹主动脉旁淋巴结转移时，则需要采用盆腔延伸野以及腹主动脉旁照射治疗，照射野上界应该达到肾血管水平。但通过传统的二维前后野进行放疗治疗，无法有效提升靶区剂量，而到达有效根治计量后，会无法有效控制疾病，从而加重患者的不良反应。随着放疗技术的不断发展，逐渐成熟，腹主动脉旁淋巴结照射剂量有所提升，同时，胃肠道不良反应发生率也没有明显增加。有学者的研究结果表明，存在腹主动脉旁淋巴结转移的宫颈癌患者，通过调强放疗，临床疗效确切[18]。

另外，存在盆腔淋巴结阳性的局部晚期肿瘤患者，通过同步盆腔野放化疗治疗，是否能够对盆腔延伸野进行预防照射治疗，仍然存在较大的争议。一项研究表明，Ⅰ期到Ⅲ期的宫颈癌患者，通过腹主动脉旁固定剂量45 Gy外照射治疗，其病灶局部控制率、远处转移率以及生存情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但是患者的腹主动脉旁淋巴结的转移率会明显降低，并且受到常规放疗技术的限制，其并发症发生率明显高于单纯盆腔野放疗治疗的患者[19]。还有一项类似研究表明，宫颈癌患者通过10年放疗治疗，其研究结果表明通过盆腔延伸野预防照射治疗的患者，其10年内的生存率只有55%，明显高于通过盆腔放疗治疗的患者，通过盆腔延伸野预防照射治疗的患者，其不良反应发生率为8%，其发生率高于标准盆腔放疗治疗的患者[20]。由此可见，通过放疗治疗的宫颈癌患者，其不良反应发生率相对较高，但盆腔延伸野预防照射能够在同步放化疗前进行有效治疗，可使临床获益。

2.2 内照射

后装放疗属于宫颈癌外照射治疗后的主要治疗方法。目前，宫颈癌治疗后，对其预后效果产生影响的主要因素包括腹膜后淋巴结转移、A点接受的总剂量。在宫颈癌患者的后装治疗过程中，近些年来通过图像引导，进行腔内后装治疗，得到长足发展，以电子计算机断层扫描(computed tomography，CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)为根据引导的三维后装技术，逐渐替代了二维后装治疗方案，不管是从剂量体积分布还是临床疗效方面，均得到了明显的疗效[5]。

随着计算机、影像学以及放射物理学的逐渐发展，临床研究也逐渐深入，传统的盆腔照射治疗逐渐被三维放射治疗、调强放疗、图像引导放疗所替代，近些年来，3D打印技术野逐渐应用于临床，从而进行精准个体化放疗。3D打印技术可以应用在医学领域的CT、MRI中，具有较高的精度，外形相似的立体，从而形成个性化解剖模型，从而有效研究患者的个体化放疗剂量[21]。

3 结语

局部晚期肿瘤患者通过铂类同步放化疗治疗，属于其标准治疗模式，而同步放化疗前的诱导以及辅助治疗效果仍然需要进一步研究。目前，调强放疗、三维后装放疗已经逐渐成为局部晚期肿瘤患者主要治疗方法，并且其最终目的是治愈而不是缓解。腹主动脉淋巴结转移的宫颈癌患者的预后效果相对较差，盆腔延伸野的预防性照射疗法也将成为未来此类患者的主要治疗方法。3D成像技术也能够帮助患者实现个体化治疗，应用前景广阔。