真菌性外耳道炎的临床治疗研究

谢沛铮，王旭

（1.南京中医药大学，江苏 南京 210023；2.南京中医药大学附属南京市中西医结合医院，江苏 南京 210014）

0 引言

真菌性外耳道炎(otitis externa mycotica，OEM)是耳鼻咽喉头颈外科的常见病和多发病，该病病程长，易反复发作、迁延不愈，严重影响到患者的生活质量及其心理健康，带来较大的疾病负担。临床治疗上存在出现耐药性、药物涂布不到位、患者依从性差等不足，临床治愈率还存在进一步提升的空间，现今真菌耐药性不断增加[1]，高毒力突变真菌感染稳步上升[2]，当前尚未有对OEM的标准化治疗方案，笔者查阅相关文献，现对OEM的临床治疗研究综述如下。

1 真菌性外耳道炎概述

OEM是由致病性的真菌侵入外耳道或者是外耳道条件致病性的真菌在一定的条件下大量繁殖所引起的外耳道的急性或慢性炎症性疾病，属于浅部真菌病。该病具有比较复杂的临床表现形式，患者表现出外耳道奇痒，溢脓水，耳痛，闷胀，堵塞感以及听力下降等症状，严重者可有鼓膜穿孔、中耳鼓室、乳突、内耳、甚至颅内感染等合并症[3]。

2 流行病学

OEM在人群中的发病率呈上升趋势[4]。在OEM空间分布上，该病在热带或亚热带高发，在国内，南方地区是OEM的高发地区[5]，尤其是在长江及珠江流域地区。在OEM时间分布上，该病夏季多发，春、秋其次，冬季发病较少。在世界范围内，OEM致病菌以黑曲霉较为常见[6]，但是在气候干燥、多尘、四季多风的中国西部，塔宾曲霉菌是较常见的致病菌。性别对该病发病率的影响目前没有明确的结论，有研究[7]提出男性发病率高于女性，其原因与男性活动量较大，耳道汗液较多，适合真菌生长有关。该病的患者还存在一定的年龄差异，老年患者占比较重，这可能与老年人耳道毛发增多，耳道自动排泄功能降低有关，也可能与老年人免疫力降低有关[8-9]，OEM虽属浅部真菌病，但患者对症状感受明显，严重影响患者的生活质量。加之老年患者与免疫力低下患者较多，其容易反复发作，拓展OEM的治疗方法、降低复发率，成为一个需要重视的健康问题。

3 病原菌

引起OEM的真菌种类较多，常见的是曲霉菌属、酵母菌、青霉菌属等。其中曲霉菌属是最主要的致病菌属，刘昊斓[10]针对OEM患者的研究显示，曲霉在耳道的大量繁殖是真菌性外耳道炎发病的重要原因，有文献报道曲霉菌致病的患例约占总数60%以上[11]。随感染的真菌种类不同，引起的局部组织病理学改变也不同[12]。如曲菌或酵母菌感染外耳道内可见菌丝，菌丝的颜色可为白色、灰黄色、灰色或褐色等。念珠菌感染外耳道，可致皮肤潮红糜烂，界限清楚，表面覆白色或奶油样沉积物。芽生菌感染初期可见外耳道皮肤散在丘疹或小脓疱，其后发展成暗红色边缘不整的浅溃疡，有肉芽生长，表面有脓性分泌物。毛霉菌感染可见耳流脓等表现。依据不同真菌感染外耳道后的不同表现，精确选择抗真菌药物的使用，或可有效提高治愈率。

4 发病机制及诱因

4.1 发病机制

在一定条件下，曲霉菌、念珠菌等真菌于外耳道大量的繁殖，侵袭皮肤角质层，会引起皮肤及皮下组织弥漫性炎症，诱发耳内奇痒等一系列症状[13]。其中TOLL样受体在宿主抗真菌感染免疫反应中发挥重要作用，其主要通过MyD88依赖性或非依赖性途径启动宿主细胞内信号传导途径，引发一系列免疫反应释放炎性物质[14-15]。真菌感染后表皮的破坏、微环境的改变也通常使患者合并细菌感染[16-17]，进而导致OEM患者并发中耳炎等。

4.2 诱因

4.2.1 外耳道具有温暖和潮湿的特点，为真菌的定植和繁殖提高了基础条件[18]。

4.2.2 季节、环境因素夏季是耳真菌病患者常发病的季节，在高温和潮湿的环境下真菌孳生繁殖更快[19]。

4.2.3 全身消耗性疾病，应用皮质激素，免疫抑制剂使机体免疫功能低下或有慢性活动性肝炎、糖尿病、血液病及癌肿放化疗，局部或全身抵抗力下降[18]。

4.2.4 长期广谱抗生素以及激素应用。改变了外耳道正常环境使得与真菌拮抗的细菌簇受到抑制[20]。

4.2.5 慢性的炎症刺激。掏耳勺、棉签以及手指等不洁物掏耳的不良习惯对外耳道造成的损伤是造成真菌易感的一个重要因素[18]。

5 现代医学治疗OEM

现代医学对于OEM的治疗目前未有指南性意见，真菌性外耳道炎的治疗，一般不主张全身用药。因全身用药的副作用较大，而患者自己使用抗真菌药物很难涂抹至外耳道深部和鼓膜表面，报道的治疗方法主要为耳内镜下清理之后局部外用抗真菌药物治疗[21]。

5.1 常用药物

5.1.1 抗真菌药

抗真菌药通过直接杀灭真菌起到治疗作用，目前临床上治疗真菌感染的药物，根据作用机制，主要分为七类[22]，其中常用于OEM治疗的有三唑类药物和咪唑类药物两种[23]，此两种药物均属于七大类之一的麦角甾醇的生物合成抑制剂，其作用机制都是使真菌的细胞膜合成受阻，从而抑制真菌生长。咪唑类主要用于浅表真菌的感染，比如咪康唑、益康唑等，谢怡[24]等分别采用硝酸咪康唑乳膏、醋酸曲安奈德益康唑乳膏、3%硼酸洗液联合醋酸曲安奈德益康唑乳膏治疗OEM患者，治疗周期2～4周。比较不同方案的各项指标，认为使用3%硼酸洗液联合醋酸曲安奈德益康唑乳膏治疗效果显著。三唑类主要用于深部真菌的感染[25]，第一代包括氟康唑和伊曲康唑，主要用于念珠菌以及隐球菌的感染。第二代包括伏立康唑和泊沙康唑，增加了对曲霉菌的活性，同时对于第一代的氟康唑耐药的念珠菌属也有较高活性。其中氟康唑、益康唑、咪康唑等是治疗OEM的代表性药物，相关研究表明其对OEM确有疗效[26]。

在具体药物的选择上，郑佳[27]等人的研究建议根据真菌药敏试验结果选择合理抗真菌药物，才能获得良好的治疗效果。 其次，对于病情严重者要静脉给予抗真菌药物[28]。

5.1.2 其他药物

亦有通过改变外耳道微环境等作用机制治疗OEM的药物[29]，如1%～3%水杨酸乙醇、4%硼酸乙醇，这是治疗OEM的传统药物，具有收敛作用，能使外耳道保持干燥，且使外耳道环境偏酸性，从而不利于真菌的生长繁殖。

5.1.3 抗生素及激素

合并细菌感染及炎症严重者，通常加用抗生素及激素。在治疗OEM的局部用药的选择上，目前有研究主张联合用药[30]，认为抗真菌药+激素+抗生素联合应用对OEM的治疗，其疗效优于抗真菌药+激素。但亦有研究认为不应使用抗生素口服或滴耳治疗，理由为抗生素能杀灭外耳道内与真菌相拮抗的细菌，加重真菌感染[31]。

5.2 给药方式

常用的给药方式有[32]：(1)滴剂滴耳：常用的药物有硼酸酒精、水杨酸酒精等。该类药物使用时药液溢出易导致感染扩散。(2)粉剂喷布：常用酮康唑粉、制霉菌素粉等，粉类药容易在耳道内结块，结块后难于清理。(3)药物纱条或棉条栓塞：该法因药物的不同而疗效有差异。(4)药膏涂布：常用曲安奈德益康唑乳膏、复方酮康唑乳膏、特比萘芬软膏等，此类药物病人难以自行涂布均匀，适合门诊耳内镜下由医师涂布。

邓忠[33]观察醋酸曲安奈德益康唑乳膏3种给药方式治疗OEM的疗效，分别采用自行棉签涂药、额镜下用溶合有醋酸曲安奈德益康唑乳膏棉球，填充于外耳道内贴敷于鼓膜外表面5min内镜下不死角深抹药物的治疗方式，发现额镜或耳内镜下涂醋酸曲安奈德益康唑乳膏治疗外耳道真菌病疗效显著，安全性好。蔡云香[34]等探讨盐酸特比萘芬喷雾剂、氟康唑滴液以及派瑞松软膏三种常用抗真菌药物在治疗外耳道真菌病的临床疗效，该方案中前两者采取自行涂布方案，后者采取首次给药门诊耳内镜下涂布，剩余自行涂布治疗方案，总有效率分别为为97.5%、80%、87.5%。另于振坤[35]指导的一项临床研究采取门诊耳内镜下外耳道深部给药的方式，结果表明，曲安奈德益康唑乳膏外耳道涂布是治疗外耳道真菌病的有效方法，并强调给药方法是提高疗效的关键。以上研究或表明，在剂型及给药方式的选择上，以使药物持续作用时间长、涂布均匀全面的方法为佳，且医师门诊涂布优于患者自行涂布。

5.3 其他治疗方法

除外耳道清理及局部用药外，尚有微波治疗[36]:微波治疗是利用微波的热效应及生物效应，营造干燥环境，抑制真菌繁殖，并减少炎症细胞浸润及促进炎性细胞的凋亡达到消炎的治疗目的；半导体激光治疗[37]:半导体激光主要是通过光的生物调节和生物刺激效应，加速局部血液循环及淋巴回流、影响细胞膜的通透性、促进免疫调节因子的释放、调整机体功能、促进细胞生长和组织修复、起到消炎消肿、止痛镇痛、调节免疫反应、促进伤口愈合等治疗作用。

6 中医对OEM的认识

根据李凡成主编的《中西医结合耳鼻咽喉科学》[38]，耳窍霉痒症相当于西医真菌性外耳道炎，是因肾虚风毒侵耳或肝胆湿热熏耳所致，以耳内奇痒，耳道有霉菌为主要表现。多发于春夏之间，天气潮湿、炎热之时或久居湿地之人。

6.1 病因病机

中医认为本病病因病机为因肾虚风毒侵耳或肝胆湿热熏耳。肾虚风毒侵耳：患者肾阴亏虚，精血不足，虚火上炎，风毒乘虚侵袭耳窍为病；肝胆湿热熏耳：患者素有肝胆湿热内蕴，复因脓耳之湿热邪毒久羁，或气候潮湿炎热之令，风挟湿热邪毒侵袭，引动肝胆湿热熏蒸于耳。

6.2 中医治疗OEM

中医注重整体观念及辨证论治，进而达到治病求本，既病防变的目的。传统医学对OEM的治疗包括内治法以及外治法，内治法如祛风、清热、活血祛瘀等，外治法如涂敷法、吹药法、针灸、耳穴埋籽等。

6.2.1 内治法

古代中医文献对此症早已有所论治。如元代危亦林《世医得效方》卷10说：“有人耳痒，一日一作，可畏，直挑剔出血稍愈。此乃肾脏虚，致浮毒上攻，未易以常法治也，宜服透冰丹，勿饮酒啖湿面蔬菜鸡猪之属，能尽一月为佳，不戒无效。”明代薛己《外科枢要》卷2载一病案，患者因房劳，耳痒出水，喜阴凉，认为属肾经虚热，用加味八味丸治疗而愈。明代周慎斋《慎斋遗书》则认为：“耳痒，胸膈饱闷，火郁于少阳胆也。用柴胡、半夏、黄芪、白芍各一钱，人参、甘草、紫苏、陈皮各五分，姜枣煎服，以散火固表。”

6.2.2 外治法

中医外治OEM由来已久，早在汉代，《华佗神方》即记载治耳痒外治法一则：“生乌头一枚，削如枣核大，塞入耳内，日换数次，三五日即愈。”近年来，韩金帅[39]等人运用托里消毒散口服联合耳内镜下耳净散喷敷治疗真菌性外耳道炎正虚邪恋证疗效肯定，且与西药组对比，在控制复发率方面优势明显。张丹丹[40]运用冰薄滴耳液治疗真菌性外耳道炎合并细菌感染效果显著，且治疗时间短、治疗费用少。叶青[41]等人运用苦参酊剂治疗真菌性外耳道炎疗效良好、稳定，并且可替代3%硼酸酒精滴耳液用于治疗真菌性外耳道炎。这些研究充分发挥了中医药在OEM领域内的优势。

7 中西医结合治疗OEM

中医重在整体，口服中药治疗可以通过调理体质，干燥耳穴，改善外耳微环境，但疗程较长。西医治疗对于真菌杀灭作用强，但对微环境的调理欠佳。彭郑坚[42]等给予OEM患者氟康唑滴耳液结合中药治疗，认为结合中药类药物同步治疗细菌性中耳炎合并真菌性外耳道炎，具有良好效果和较高的舒适性及依从性，适于临床推广应用。赵翠青[43]使用妇洁灵外洗剂联合派瑞松乳膏治疗真菌性外耳道炎，与单用派瑞松作对比，中西医结合组总有效率94.0%，西药组总有效率84%。认为中西医结合治疗真菌性外耳道炎优于单用西药治疗。 李丽萍[44]采用局部微波联合氟康唑注射液耳浴，结合口服纯中药清热散结胶囊，对照组采用局部微波联合氟康唑注射液耳浴，比较两组疗效，结果治疗组总有效率为96.7%，对照组总有效率为70.0%。认为局部治疗结合口服纯中药，起效快，疗程短，疗效好，副作用小。张秀瑜[45]观察黄连滴耳液联合派瑞松软膏治疗真菌性外耳道炎的疗效，与纯用派瑞松的西药组对比，发现黄连滴耳液联合派瑞松软膏治疗真菌性外耳道炎疗效显著。

8 结语

近年来，真菌病的发病率逐年上升[46]，OEM作为浅部真菌病的一种，因其发病部位的特殊，给患者带来更大的痛苦。但同时，也不断有高效、安全的药物和治疗方法引入临床，为OEM的早期治疗提供了强有力的保障。近年来，中医药在治疗OEM的过程中发挥了独特的优势，通过治病求本、辨证施治，在提高治疗有效率、改善临床症状上有令人满意的效果，但对其内在机理仍有待研究。综上所述，中西医结合治疗能取长补短，发挥协同作用，达到内外兼治的目的。因此，在临床上，应综合评估患者的整体情况，对于合适的患者，可以进行中西医结合治疗。