生长激素缺乏症患者在长期生长激素治疗过程中甲状腺功能变化

江明明，张梅

(1.济宁医学院临床医学院，山东 济宁 272000；2.济宁医学院附属医院内分泌遗传代谢科，山东 济宁 272029；3中国生长发育疾病行为医学研究中心，山东 济宁 272029)

0 引言

自从重组人生长激素(rhGH)治疗被广泛应用于生长激素缺乏症(GHD)患者以来，许多作者报道了rhGH治疗期间甲状腺功能的变化。早在1975年就发现，rhGH治疗的患者中最常见的改变是甲状腺激素水平下降[1]。GH对下丘脑-垂体-甲状腺( hypothalamic-pituitarythyroid，HPT)轴的影响依赖于从中轴、甲状腺、甲状腺外脱碘酶活性到末端甲状腺激素受体的多级调节。在rhGH治疗期间，中枢和外周的调节可能重叠，导致中枢性甲状腺功能减退或单纯性甲状腺激素缺乏。对于rhGH治疗期间甲状腺激素水平的改变有不同的原因和机制，这可能依赖于隐匿性多种垂体激素缺乏症患者的中枢性甲状腺功能减退，也可能直接依赖于rhGH治疗后对生长激素和胰岛素样生长因子-1 (GH-IGF-1)轴引起的甲状腺激素代谢水平的影响。甲状腺激素水平的下降是由生长激素缺乏的特殊原因决定的。然而，目前尚不清楚额外的甲状腺激素替代治疗是否有效，或者只能作用于特定人群。这篇综述描述了与rhGH治疗相关的甲状腺功能变化，并对这一现象的机制作出最新的阐述。

1 与rhGH治疗相关的甲状腺功能变化

目前有关GHD患者(儿童和成人)rhGH治疗后甲状腺激素变化的研究结果并不一致，其改变的原因也没有明确阐述。研究表明，甲状腺激素水平的变化与选取的研究人群、应用rhGH的剂量和观察期长短的巨大差异有关。研究人群的异质性包括健康个体、非GHD矮小儿童、GHD儿童、GHD成人和多垂体激素缺乏症等。GHD患者中的甲状腺功能改变相对于非GHD患者更加明显[2]。无论是儿童还是成人，最常见的发现是甲状腺素(T4)向三碘甲状腺原氨酸(T3)转化增加[3]，也有研究表明，在合并下丘脑-垂体器质性病变的患者发现中枢性甲状腺功能减退[4-6]。

1.1 孤立性生长激素缺乏症（IGHD）rhGH治疗

基线时甲状腺功能正常的孤立性生长激素缺乏症（IGHD）儿童，在rhGH治疗期间，发生甲状腺功能减退的风险较低，很少需要补充L-T4。尽管这些研究[7-8]在研究人群的数量(从19人到117人)和观察期(从12个月到48个月)上有所不同，结果表明在rhGH治疗的第一年大多数患者的游离甲状腺素(FT4)水平明显降低，而促甲状腺激素(TSH)水平没有显著变化，考虑与甲状腺激素的外周代谢改变有关。Portes等人的研究得出了相同的结果，FT4和反向三碘甲状腺原氨酸（rT3）水平的显著降低伴随着三碘甲状腺原氨酸（T3）水平的显著升高，其变化与TSH值无关，这是由T4向T3的外周转化增加引起的，因此，作者表明rhGH替代治疗并不会导致甲状腺功能减退。Yao等人最近的一项研究证实，在两年的rhGH治疗过程中，FT4水平显著降低，但在治疗6个月时，TSH值也显著增加，然而直到观察结束，也没有出现甲状腺功能减退需要L-T4替代治疗的情况[9]。一项对GHD儿童进行rhGH替代治疗4年的研究发现，FT4水平在rhGH替代治疗后的第二年开始显著下降，并且在随后两年的呈持续下降状态，经分析发现FT4水平变化与rhGH剂量[10]相关，而rhGH替代治疗过程中TSH值没有发生显著变化。Smyczy, nska等人[11]评估了一年的rhGH治疗对完全性生长激素缺乏儿童、患有生长激素神经分泌功能障碍的儿童和部分性生长激素缺乏儿童的影响。作者发现，在使用rhGH治疗最初的3-6个月，血清FT4水平显著下降低于正常范围，TSH高于正常范围，25.4%的患者接受L-T4治疗。此外，Smyczy, nska等人得出结论，在治疗的第一年，发生甲状腺功能减退的患者rhGH治疗效果不佳，身高生长速度的增加较少[11]。

1.2 多种垂体激素缺乏症（MPHD）rhGH治疗

在生长激素缺乏症同时伴有多种垂体激素缺乏症(MPHD)的患者中，在rhGH治疗期间，发生甲状腺功能减退的风险较高，大多需要补充L-T4，即使基线甲状腺功能正常，治疗过程中仍需要监测甲功。Giavoli等人对一组患有IGHD和与MPHD的GHD儿童进行了为期一年的随访研究，结果表明，rhGH治疗不会诱发IGHD患者的中枢性甲状腺功能减退，但在MPHD患儿中，由于下丘脑-垂体区域的器质性病变，rhGH治疗通常会显露出中枢性甲状腺功能减退症的存在。Van Iersel等人[5]进行的一项包括367名孤立性GHD儿童全国性回顾性队列研究发现，在rhGH治疗后2年内，6.3%的孤立性GHD儿童出现中枢性甲状腺功能减退，其中大部分(75%)患有先天性垂体结构异常。因此，在开始rhGH治疗前FT4在参考值范围内较低水平的GHD儿童有发生中枢性甲状腺功能减退的风险，需要定期监测其甲状腺功能。另一方面，孤立性GHD儿童基线低FT4水平被认为是结构性垂体病变和MPHD诊断的预测因子[5]。Agha等人[4]研究了rhGH治疗200多名因各种下丘脑-垂体疾病而患有严重GHD的成年人的影响。超过一半的患者在rhGH治疗开始前被诊断为中枢性甲状腺功能减退，并接受了L-T4治疗，而其余入选患者被认为是甲状腺功能正常。在未补充L-T4的患者中观察到FT4水平显著降低，而T3和TSH没有明显变化，36%的患者发生甲状腺功能减退，并给予足够的L-T4替代。在rhGH治疗开始前诊断为中枢性甲状腺功能减退的患者中观察到类似的变化，其中16%的患者需要增加L-T4剂量。Agha等人[4]提示，初始甲状腺功能正常的GHD患者血清FT4基线水平较低，可以预测rhGH治疗过程中MPHD的发生。Ebuchi等人[12]最近提出了一个有趣的想法，他们报告说，在rhGH治疗前进行促甲状腺激素释放激素（TRH）刺激试验，可识别出治疗过程中出现的中枢性甲状腺功能减退并需要补充L-T4的个体。然而，这种预测方法相对昂贵，而且没有广泛应用。

2 GH/IGF-1对HPT轴影响的机制解释

生长激素/胰岛素样生长因子-1（GH/IGF-1）轴和下丘脑-垂体-甲状腺（HPT）轴之间相互作用。对于rhGH治疗期间甲状腺激素水平的改变有不同的机制解释，这可能依赖于隐匿性多种垂体激素缺乏症患者的中枢性甲状腺功能减退，也可能直接依赖于rhGH治疗后对生长激素和胰岛素样生长因子-1 (GH-IGF-1)轴引起的甲状腺激素代谢水平的影响。

2.1 rhGH治疗患者的HPT轴抑制

Jørgensen等人假设rhGH直接抑制垂体TSH昼夜节律的分泌。研究表明，在大多数接受rhGH治疗的GHD患者中，观察到TSH缺乏的增加与FT4的减少相关。Roelfsema等人[13]的研究也支持这一观点，作者通过GH促进垂体滤泡星状细胞内T4向T3转化的增加解释了这一现象，通过生物反馈抑制TSH β亚基的合成和成熟TSH的分泌[13]。对GHD儿童的研究表明，夜间TSH缺乏的增加可以预测rhGH治疗期间甲状腺功能减退的发生。随着GH浓度的增加，生长抑素（SST）的分泌也会增强，通过SST受体（SST2和SST5）直接抑制TSH的释放。此外，促分泌激素的释放减少，尤其是胃饥饿素，也可能通过减弱TRH作用而降低TSH的分泌[14]。研究显示，在成人和儿童[14]GHD患者中，rhGH治疗降低了胃饥饿素。瘦素途径也参与了GH和HPT轴之间的调节，研究表明GHD儿童rhGH治疗会降低瘦素水平，可能由于GH的直接作用，也可能由于rhGH治疗导致脂肪组织减少，瘦素的调节在rhGH治疗患者的TRH/TSH抑制中发挥作用。

2.2 rhGH治疗期间外周甲状腺激素代谢的变化

在接受rhGH治疗的患者中，最常见的甲状腺激素的变化是FT4和rT3降低，FT3增加。这些变化是由于GH对脱碘酶(DIOs: DIO1、DIO2和DIO3)活性的影响。Glynn等人[15]研究了20名接受rhGH治疗的成年GHD男性皮下脂肪组织的活性。在他们的研究中，循环FT4水平的降低和FT3水平的升高与rhGH剂量有关，但在rhGH治疗期间，皮下脂肪中的DIO2活性下降，DIO1和DIO3活性没有改变[15-16]。然而，对外周甲状腺激素水平变化起决定作用的是肝脏脱碘酶活性，它在循环T4转化为T3过程中发挥重要作用，而GH对DIO的影响在皮下脂肪组织。肝脏脱碘酶对GH的直接刺激很敏感。肝细胞中没有IGF-1的功能性受体，而GH受体在这些细胞中表达，可以刺激肝脏脱碘酶。Yamauchi等人[17]的甲状腺细胞试验研究表明，rhGH治疗引起DIO2活性的增加，提高了血清FT3水平，降低了FT4水平。以前在动物[18]身上的报道表明，GH直接影响DIOs活性，但这种酶在不同动物物种中的分布不同。在人类，DIO2在甲状腺细胞中高度表达。在Yamauchi等人[17]的研究中，体外给药GH可显著提高人甲状腺HTC/C3细胞培养中DIO2的mRNA水平和蛋白活性。Glynn等人对T3升高作出了解释，即DIO3活性的降低导致T3清除率降低。然而，关于rhGH对DIOs影响的其他研究并未证实DIO3的抑制作用[17]。在rhGH治疗过程中，对DIOs活性的影响直接依赖于GH而不是由IGF-1介导。Hussain等人的研究支持了这一观点，研究发现与IGF-1给药相比，rhGH给药后血清FT3水平增加更多。在对Laron型侏儒症患者进行IGF-1治疗时也有类似的发现。已有研究[19]证实IGF-1受体在人甲状腺细胞中表达，同时，IGF-1的增殖效应已在体外甲状腺滤泡细胞培养中得到证实，但其只会引起甲状腺大小和结节性改变，不会引起激素功能的改变。

2.3 生长激素对甲状腺激素受体的影响

rhGH治疗后甲状腺激素水平下降的另一个可能机制是其对甲状腺激素受体的影响。众所周知，生长板中存在甲状腺激素受体（TRs）。Susperreguy等人[20]报道，经rhGH治疗的特发性身材矮小患者的个体生长反应与TRαmRNA水平的变化呈正相关，与TRβmRNA水平呈负相关。该研究的设计基于外周血单个核细胞中TRs mRNA的评估，以及对反映甲状腺激素对肝脏影响的性激素结合球蛋白和反映甲状腺激素在骨组织中作用的骨钙素和b交叉进行平行评估。作者报道，rhGH治疗12个月后，TRα1和TRα2 mRNA水平的升高与生长速度和骨标志物的增加呈正相关，还观察到rhGH治疗对TRα1 mRNA水平升高较高的个体生长速度的改善效果更好[20]。这一发现与TRα1在骨纵向生长中的作用一致，表明生长激素可能直接影响生长板中的甲状腺激素受体。

综上所述，我们可以总结出GH对甲状腺激素的影响依赖于对中轴、甲状腺及甲状腺外脱碘酶活性和甲状腺激素受体的多级调节。在人类、动物模型[18]和细胞系培养[21]中都得到证实。在rhGH治疗期间，中枢和外周调节引起的甲状腺功能改变可能重叠，导致一些患者出现中枢性甲状腺功能减退，或单纯性甲状腺激素缺乏。

3 rhGH治疗引起的甲状腺激素水平下降是否需要补充L-T4

目前，在r h G H治疗的G H D患者中是否需要加用左旋甲状腺素(L-T4)治疗尚不明确。在接受rhGH治疗的GHD儿童中，只有少数患者出现甲状腺功能减退，但已有研究表明，较高的甲状腺素水平对生长速度起到积极作用[22]。甲状腺素协同生长激素发挥促生长作用，直接刺激GHR/JAK2/STAT5通路[22]，从而改善rhGH治疗期间的身高速度增长。建议接受rhGH治疗的患者定期监测甲状腺功能[23]。然而，Giavoli等人基于一组患有IGHD和MPHD的GHD儿童，指出未经治疗的GHD可以掩盖MPHD儿童由于下丘脑-垂体区域的器质性病变而出现的中枢性甲状腺功能减退。作者发现，孤立性GHD患儿不会发生中枢性甲状腺功能减退，因此不需要监测甲状腺功能。相似地，de Kort等人[24]纳入了250多名小于胎龄儿且不伴有生长激素缺乏的青春期前儿童，表明rhGH治疗导致FT4水平显著降低，无TSH值的增加，也不影响rhGH治疗的生长反应，因此没有必要定期监测甲状腺激素水平[24]。另一方面，最近发表的一份专家[25]意见认为，有可能进展为多种垂体激素缺乏症风险的儿童，建议终身监测垂体功能，尤其是器质性GHD患者。

4 结论

综上所述，大多数研究结果表明rhGH替代治疗期间FT4水平显著下降，而TSH水平无显著变化，且FT4水平的变化与rhGH治疗剂量相关。rhGH在治疗过程中随时可能引起HPT轴的中枢和外周激素水平的改变。MPHD或器质性GHD患者在rhGH替代治疗期间应定期监测甲状腺功能，以免发生甲状腺功能减退，其中，生长反应差的个体同样也不容忽视。应结合rhGH治疗期间甲状腺激素水平以及生长反应决定是否补充L-T4。