肌氨肽苷治疗缺血性脑卒中临床疗效的Meta 分析

寇佳敏 郭浩 安明 杨宏昕

脑卒中是常见的脑血管疾病,以突然发病、迅速出现局限性或弥散性脑功能缺损为临床特征。急性缺血性脑卒中是最常见的卒中类型,且具有较高的发病率、致残率以及致死率。目前,虽然大量的神经保护剂被应用在临床治疗中,但是仍无神经保护剂被临床认可,临床上研究结论尚不一致,疗效还有待进一步证实。肌氨肽苷作为一种临床常用神经保护剂,用于脑卒中、脑供血不足所致脑功能减退以及周围神经病治疗,其具有舒张血管平滑肌、增加血流量、减少局灶性脑缺血梗死组织的作用［1］。然而肌氨肽苷治疗急性缺血性脑卒中的疗效并无循证医学证据。因此,本研究的目的是对肌氨肽苷治疗缺血性脑卒中的临床疗效进行系统评价,以期为临床实践提供参考。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索Pubmed、Embase、Cochrane Library、中国知网、万方数据库、中国生物医学文献服务系统。收集有关肌氨肽苷与胞二磷胆碱治疗缺血性脑卒中的临床疗效的文献,检索时限从建库截止到2021 年5 月10 日。中文检索词：“肌氨肽苷”、“胞二磷胆碱”、“脑卒中”、“脑梗死”、“脑梗塞”；英文检索词：“muscular amino acids and nucleosides”、“Stroke”、“Cerbral infarction”、“Citicoline”。

1.2 纳入标准 ①无论是否采用RCT,所有患者均为缺血性脑卒中患者；②符合缺血性脑卒中的诊断标准,经CT 或磁共振成像(MRI)检查确诊缺血性脑卒中；③纳入患者没有年龄、性别、种族和疾病研究的限制；④比较肌氨肽苷与胞二磷胆碱治疗缺血性脑卒中；⑤结局指标：主要结局指标为临床总有效率,次要结局指标为临床治愈率、临床有效率。

1.3 排除标准 ①确诊为其他脑血管疾病；②未提供相应结局指标；③重复发表、出版的研究；④无法获得可用数据的研究。

1.4 研究筛选 由2 名研究者根据纳入标准与排除标准,对检索的文献进行筛选。排除明显不相关的试验,对可能符合纳入标准的试验阅读全文,以确定是否满足文献纳入标准,并记录文献排除原因,而后交叉核对结果,难以确定是否纳入的试验通过讨论解决。

1.5 资料提取 两名研究者对纳入的文献独立进行数据提取,数据信息包括：第一作者、发表时间、对照组/观察组的样本量、干预措施、剂量与疗程、结局指标。以上结果若出现分歧,由第三位研究人员决定。

1.6 纳入研究的方法学治疗效果判定标准 疾病疗效判定标准：依据1995 年全国第4届脑血管病学术会议制定的脑卒中患者临床神经功能受损程度评分标准［2］,对缺血性脑卒中患者有效性进行判定：基本痊愈：功能缺损评分减少91%～100%,病残程度为0 级；显著进步：功能缺损评分减少46%～90%,病残程度为1～3 级；进步：功能缺损评分减少18%～45%；无变化：功能缺损评分减少≤17%。总有效率=(基本痊愈+显著进步+进步)/总例数×100%；痊愈率=基本痊愈/总例数×100%；有效率=(显著进步+进步)/总例数×100%。

1.7 统计学方法 采用Revman Manager 5.3 软件进行统计分析,二分类变量采用RR 作为效应分析统计量和95%CI表示,P＜0.05 表示差异具有统计学意义。研究间的异质性采用χ2检验和I2统计量进行评估,当I2＜50 或P＞0.1 时,表示研究间同质性良好,采用固定效应模型；反之采用随机效应模型。同时利用漏斗图对纳入试验是否存在发表偏倚进行评价。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果 计算机共检索文献30 篇,经过逐层的筛选,最终符合纳入标准的共4 篇［3-6］,包括3篇RCT研究和1篇观察性研究,共纳入464例患者。文献具体筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程与结果

2.2 纳入研究的基本特征 本研究最终纳入4 篇文献,共464 例患者。其中RCT 研究纳入3 篇［3-5］,共380 例患者；观察性研究1 篇［6］,共84 例患者。年龄40～75 岁,观察组给予肌氨肽苷,对照组给予胞二磷胆碱,具体纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果 研究仅对RCT研究进行风险偏倚评估,3 篇文献均提及随机分组,1 篇文献［3］按就诊顺序分组,2 篇文献［4,5］采用随机数字表法分组。关于分配隐藏方法及是否使用盲法均未提及,在研究终点时病例数均与入组时病例数保持一致。具体的风险偏倚评估结果见表2。

表2 纳入研究的风险偏倚评估结果

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 临床总有效率 4 项研究［3-6］中均比较了临床总有效率,共464 例患者,包括对照组234 例,观察组230 例。异质性检验显示各研究间具有异质性(I2=58%,P=0.07),因此采用随机效应模型。Meta 分析结果表明,肌氨肽苷治疗缺血性脑卒中的临床总有效率优于胞二磷胆碱,差异具有统计学意义［RR=1.15,95%CI=(1.04,1.28),P=0.008＜0.05］。见图2。

图2 两组患者临床总有效率比较的Meta 分析森林图

2.4.2 RCT 研究临床总有效率分析 由于临床总有效率的异质性检验显示组间具有异质性(I2=58%,P=0.07)。因此仅针对3 项RCT 研究中的临床总有效率进行了分析,分析结果显示3 项RCT 研究［3-5］中的临床总有效率组间无明显异质性(I2=55%,P=0.11),结果表明,肌氨肽苷临床总有效率明显优于胞二磷胆碱,差异具有统计学意义［RR=1.19,95%CI=(1.10,1.29),P=0.000＜0.05］,RR 较前有所增加。见图3。

图3 RCT 研究中两组患者临床总有效率比较的Meta 分析森林图

2.4.3 发表偏倚 以临床总有效率为基准绘制漏斗图,结果显示,漏斗图的两侧存在不对称,表示本研究有发表偏倚。见图4。

图4 临床总有效率的倒漏斗图

2.4.4 治愈率 4 项研究［3-6］中均比较了治愈率,异质性检验显示各研究间无异质性(I2=0%,P=0.68),故采用固定效应模型。Meta 分析结果显示,肌氨肽苷治疗缺血性脑卒中的治愈率优于胞二磷胆碱,差异具有统计学意义［RR=1.58,95%CI=(1.13,2.21),P=0.007＜0.05］。见图5。

图5 两组患者治愈率比较的Meta 分析森林图

2.4.5 有效率 4 项研究［3-6］中均比较了有效率,异质性检验显示各研究间无异质性(I2=0%、P=0.55),采用固定效应模型。Meta 分析结果显示,肌氨肽苷治疗缺血性脑卒中的有效率与胞二磷胆碱比较差异无统计学 意 义［RR=1.13,95%CI=(0.77,1.65),P=0.53＞0.05］。见图6。

图6 两组患者有效率比较的Meta 分析森林图

3 讨论

神经保护药物可改善缺血性脑卒中患者预后,动物研究也显示神经保护药物可改善神经功能缺损程度,但其临床研究结论尚不一致［7］。肌氨肽苷可缓解脑血管痉挛,使脑侧支循环开放,增加毛细血管网,有利于脑水肿减轻,颅内压降低,提高缺血脑组织对缺氧耐受力,从而减少缺氧所致的脑损伤［5］。作为一种细胞膜稳定剂,胞二磷胆碱在《中国脑卒中防治指导规范(2021 年版)》［8］中作为神经保护剂推荐用于治疗缺血性脑卒中,因此本研究选择胞二磷胆碱作为对照药品。

由于符合纳入标准的RCT 研究较少,本研究同时纳入了观察性研究进行分析,包括3 篇RCT 研究,1 篇观察性研究。结果显示肌氨肽苷在治疗急性缺血性脑卒中时的临床总有效率以及治愈率均优于胞二磷胆碱,差异具有统计学意义(P＜0.05),表明肌氨肽苷在改善脑卒中患者神经功能缺损程度时较胞二磷碱效果明显。但有效率的比较上肌氨肽苷的疗效并不存在明显优势。表明肌氨肽苷在治疗总体疗效虽然优于胞二磷胆碱,但在神经功能缺损程度改善方面仍然无法明确,因此当前的结果表明与胞二磷胆碱相比,肌氨肽苷治疗缺血性脑卒中可能具有非劣效性。

综上所述,与胞二磷胆碱相比,肌氨肽苷治疗缺血性脑卒中的临床疗效可能具有非劣效性。但由于纳入研究的数量太少且质量不高,该结论有待更多高质量的RCT 研究进一步验证。