黄芪及其复方辅助常规降糖药治疗2型糖尿病的Meta分析

王锴华，邰文钰，韩暖，冯林，陈南溪，陈智超，刘东春*，赵亮（.沈阳药科大学中药学院，沈阳 006；.京都大学大学院综合生存学馆，日本 京都 606-8306）

2 型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）是一种主要由胰岛素功能障碍导致的内分泌代谢紊乱疾病[1]，根据世界卫生组织的统计，90%的糖尿病患者属于2 型糖尿病[2]。中医学认为，糖尿病是由于素体阴虚，饮食不节，劳欲伤气，情志失调所致，与机体的免疫和血瘀有密切关系[3]，此外，饮食结构不合理、心理因素、药物作用及其他疾病等都有可能导致2 型糖尿病[4]。

黄芪及其复方在2 型糖尿病的治疗过程中有着广泛的应用，与不同中药的相互联用，可以通过不同的信号通路调控改善胰岛素抵抗[5]，并且有学者通过代谢组学的方式筛选到了多个靶点来调节糖代谢[6]。有研究发现，黄芪中三萜皂苷类、黄酮类、多糖类等活性物质可以改善肠菌群[7]，并且对肠脑轴的调节、修复脑损伤起着关键作用[8]，同时还可以促进胰岛素分泌[9]，从多方面治疗2 型糖尿病。目前，黄芪及其复方已经成为治疗2 型糖尿病的常用中药及复方，常规降糖药联合中药方剂的降糖效果会显著提高[10]。目前为止，虽然有多种随机对照试验考察两者联用的疗效，但并无系统的评价，因此，本研究拟采用Meta 分析评价黄芪及其复方辅助常规降糖药治疗2 型糖尿病的有效性和安全性，为黄芪及其复方在临床上的应用提供科学的依据以及新的思路。

1 资料和方法[11-12]

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 使用了黄芪及其复方联合常规降糖药和仅使用常规降糖药治疗2 型糖尿病的临床随机对照试验。

1.1.2 研究对象 西医按照《中国2 型糖尿病防治指南（2020年版）》[13]，中医按照《糖尿病周围神经病变中医诊疗指南（2016年版）》[14]，满足两者或两者其一。

1.1.3 排除标准 ① 1 型糖尿病患者；② 患有严重的肝肾功能障碍患者，患有恶性肿瘤、神经系统疾病患者；③ 哺乳、妊娠期女性；④ 近一个月服用其他影响观察效果的药物治疗疾病的患者；⑤近一个月有糖尿病酮症酸中毒等急性代谢紊乱以及合并感染的患者；⑥ 对试验药物过敏的患者；⑦个别案例、非随机试验等情况。

1.1.4 观察指标 主要观察指标有空腹血糖（FPG）、餐后2 h 血糖（2 h-PG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、总胆固醇（TCHO）、三酰甘油（TG）。

1.2 检索策略

在PubMed、中国知网等数据库上检索2000年1月—2020年12月发表的关于临床上使用黄芪及其复方辅助常规降糖药治疗2 型糖尿病的随机对照试验的文献。中文检索词：“黄芪”“2 型糖尿病”“临床”等；英文检索词：“HuangQi”“type 2 diabetes mellitus”“clinic”“Astragalus”等，检索范围为全文。中文检索式：SU%＝‘黄芪’AND SU%＝‘2 型糖尿病’AND SU%＝‘临床’；英文检索式：（（diabetes mellitus type 2）AND（Astragalus））AND（clinic）。此外，还采用高级检索以FPG 为关键词，主题不含数据挖掘、妊娠、大鼠、小鼠，进行文献补充。同时，还增加了机检后人工复查的方式来纳入文献，并且为提高文献查全率，按照纳入与排除标准筛选了全部纳入文献所引用的参考文献。

1.3 文献质量评价

首先由两名评审员独立进行文献选择、质量分析，交换评审，若有不同意见，请第三人判断。最终被纳入的随机对照试验采用Cochrane 偏倚风险评估表进行评价，内容包括随机序列的产生、分配隐藏、研究者和受试者施盲、研究结局盲法评价、数据完整性、报告偏倚和其他偏倚七项内容，每项分为高风险（红色）、不清楚（黄色）、低风险（绿色）三种评价，高风险0 分、不清楚1 分、低风险2 分，总分14 分，其中总分为0～4分为低质量文献，5～9分为中质量文献，10～14 分为高质量文献。

1.4 统计分析方法

Meta 分析采用软件为Revman 5.3，用加权均数差值（weight mean difference，WMD）和95%的可信区间（confidence interval，CI）表示连续型变量。采用Cochrane Q 检验分析各研究间的异质性，P＜0.1，认为研究间异质性存在统计学意义。异质性大小使用I2进行评估，同质性研究结果为I2＜50%，分析时采用固定效应模型；反之采用随机效应模型，并使用R 语言（R 4.2.0）进行发表偏倚分析[15]。在进行组间治疗前后差值比较时，对只知道治疗前后均数±标准差的资料，根据Cochrane 手册采用以下公式计算治疗前后差值的均数±标准差[16]：

均数差值＝均数治疗后－均数治疗前

标准差：SD＝（SD治疗前2＋SD治疗后2）1/2

2 结果

2.1 文献流程图

共检索文献700 篇，初步筛选，排除69 篇综述文献，127 篇重复文献以及40 篇其他原因不符合要求的文献，最后筛选出464 篇符合要求，并记录检查。其次，通过阅读摘要，排除104 篇重复研究，174 篇非联合常规降糖药或常规治疗方法研究和110 篇其他原因排除的研究，最后获取76 篇全文，排除16 篇非随机对照试验和24篇其他原因排除，最终纳入36 篇符合要求的随机对照试验[17]。

2.2 研究描述及质量评价

纳入的36 篇文献中，患者共2986 名，其中使用黄芪及其复方联合常规降糖药治疗的患者1505 例，只使用常规降糖药治疗的患者1481例。纳入研究的基本特征见表1，偏倚风险评估表见图1。在患者的纳入方面中增加了中医的诊断，不排除有主观性的差异，在一些文献中增加了“适当运动”的项目，并且不同的黄芪及复方药物成分复杂，药物品质、成分及剂型各有不同，可能会使不同的研究之间存在异质性。

表1 纳入研究的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included studies

图1 纳入研究的偏倚风险评估Fig 1 Risk of bias in included studies

2.3 分析结果

2.3.1 对2 型糖尿病患者FPG 的影响 共纳入了29 个研究，对照组与试验组治疗前后的2 型糖尿病患者FPG 变化情况在这些研究中均进行了比较。异质性检验表明各研究数据之间有显著异质性（P＝0.0002，I²＝55%），故进行Meta 分析时使用随机效应模型，结果显示两组FPG 差异有统计学意义[WMD＝－0.86，95%CI（－1.06，－0.66），P＜0.000 01]（见图2），可以认为试验组降低2 型糖尿病患者FPG 的作用比对照组更明显。

图2 试验组与对照组中2 型糖尿病患者FPG 的比较Fig 2 FPG of T2DM patients in the treatment group and control group

2.3.2 对2 型糖尿病患者2 h-PG 的影响 共纳入29 个研究，对照组与试验组治疗前后的2 型糖尿病患者2 h-PG 变化情况在这些研究中均进行了比较。异质性检验表明各研究数据之间没有显著异质性（P＝0.10，I²＝26%），故进行Meta 分析时使用固定效应模型，结果显示两组差异有统计学意义[WMD＝－1.19，95%CI（－1.35，－1.02），P＜0.000 01]（见图3），可认为试验组降低2型糖尿病患者2 h-PG 的作用比对照组更明显。

图3 试验组与对照组中2 型糖尿病患者2 h-PG 的比较Fig 3 2 h-PG of T2DM patients in the treatment group and control group

2.3.3 对2 型糖尿病患者HbA1c 的影响 共纳入23 个研究，对照组与试验组治疗前后的2 型糖尿病患者HbA1c 变化情况在这些研究中均进行了比较。异质性检验表明各研究数据之间有显著异质性（P＝0.03，I²＝39%），故进行Meta 分析时使用随机效应模型，结果显示两组差异具有统计学意义[WMD＝－0.56，95%CI（－0.72，－0.40），P＜0.000 01]（见图4），试验组降低患者HbA1c 的作用比对照组更明显。

图4 试验组与对照组中2 型糖尿病患者HbA1c 的比较Fig 4 HbA1c of T2DM patients in the treatment group and control group

2.3.4 对2 型糖尿病患者TCHO 的影响 共纳入9 个研究，对照组与试验组治疗前后的2 型糖尿病患者TCHO 变化情况在这些研究中均进行了比较。异质性检验表明各研究数据之间没有显著异质性（P＝0.32，I²＝14%），故进行Meta 分析时使用固定效应模型，结果显示两组差异有统计学意义[WMD＝－0.54，95%CI（－0.76，－0.33），P＜0.000 01]（见图5），可认为两组均可降低2 型糖尿病患者的TCHO 水平，但试验组降低2 型糖尿病患者TCHO 的作用比对照组更明显。

图5 试验组与对照组中2 型TCHO 的比较Fig 5 TCHO of T2DM patients in the treatment group and control group

2.3.5 对2 型糖尿病患者TG 的影响 共纳入9个研究，对照组与试验组治疗前后的2 型糖尿病患者TG 变化情况在这些研究中均进行了比较。异质性检验表明各研究数据之间没有显著异质性（P＝0.62，I²＝0%），故进行Meta 分析时使用固定效应模型，结果显示两组差异有统计学意义[WMD＝－0.30，95%CI（－0.50，－0.10），P＝0.003]（见图6），可以认为两组均可降低2型糖尿病患者的TG 水平，但试验组降低2 型糖尿病患者TG 的作用比对照组更明显。

图6 试验组与对照组中2 型糖尿病患者TG 的比较Fig 6 TG of T2DM patients in the treatment group and control group

2.3.6 不良反应 共有15 项研究中考察了药物不良反应，共有4 项研究中受试者出现了不良反应。异质性检验表明各研究数据之间没有显著异质性（P＝0.43，I²＝0%），故进行Meta 分析时使用固定效应模型，结果显示两组差异无统计学意义[WMD＝0.76，95%CI（0.53，1.08），P＝0.13]（见图7），可以认为在联用黄芪及其复方后，不会增加不良反应发生率。

图7 药物相关不良反应直接 Meta 分析结果Fig 7 Direct meta-analysis of drug-related adverse reactions

2.4 倒漏斗图分析及发表偏倚

分别对FPG、2 h-PG、HbA1c、TCHO、TG的指标绘制了到漏斗图（见图8）并进行Egger 检验。结果显示，FPG、2 h-PG、TCHO 所有数据点均分布在倒漏斗图对称轴两侧，Egger 检验结果显示P＝0.6705，P（2 h-PG）＝0.7610 提示纳入研究发表偏倚性较小，而HbA1c、TG 数据分布不对称Egger 检验结果显示P（HbA1c）＝0.0313，提示可能存在一定的发表偏倚[54-55]。

图8 主要评价指标倒漏斗图分析Fig 8 Funnel plot of main evaluation indicators

3 讨论

2 型糖尿病是最常见的代谢疾病之一，本研究发现黄芪及其复方在临床联合常规降糖药治疗2 型糖尿病中可以显著降低FPG 和2 h-PG，并通过分析发现，其存在的发表偏倚较小，具有一定的可信性。血糖调节主要与机体糖代谢和胰岛素调节有关，黄芪作为方剂中的君药，通过多靶点调节上述功能。

糖代谢是血糖调节的最主要方式，在2 型糖尿病模型中，黄芪的所有主要成分均已被证明可显著降低血糖水平和体质量，并改善葡萄糖耐量受损[56]，例如黄芪多糖可以通过恢复葡萄糖转运受体和蛋白激酶B 磷酸化活性来增加糖耐量[57]，与此同时，黄芪多糖可以维持葡萄糖稳态和降低内质网应激[58]，起到增加糖耐量和调节糖代谢的作用。

胰岛素信号传导是调节血糖的重要途径，如二甲双胍主要以增加外周组织的胰岛素敏感性从而进行血糖调节，但其严重的胃肠道反应使患者依从性降低。如果二甲双胍辅以黄芪方剂治疗，方中黄芪多糖可以通过肠道中和胰腺的甜味受体调节葡萄糖摄取以及胰岛素分泌，并通过逆转GLUTs 和STRs/GLP-1/GLP-1R 通路激活来缓解2 型糖尿病[59-60]，其降糖作用明显优于单独使用二甲双胍[61]。另外，黄芪中的三萜皂苷-黄芪甲苷可以激活抑制 mTOR 的磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK），从而进一步改善胰岛素抵抗和血脂异常，并反应在TG 和TCHO 指标的降低上[62]。除此之外，黄芪也在肠道菌群[63]、炎症[64]、细胞凋亡[65]等方面发挥着协同改善糖脂代谢的作用。

本研究共纳入了36 项关于黄芪及其复方联合常规降糖药在2 型糖尿病的临床相关研究，结果表明，相对常规降糖药，联用黄芪或其复方后，疗效更加明显，对FPG、2 h-PG、HbA1c、TCHO、TG 指标均有较为显著的改善，并且在经过Egger 检验，FPG 和2 h-PG 的数据并不存在显著的发表偏倚，进一步说明黄芪在辅助常规降糖药的治疗中有着更好的疗效。对于HbA1c 来说，可能存在一定的发表偏倚，有待进一步研究。在不良反应的汇总中，虽然马立明等[45]在试验中发现联合黄芪及其复方后，患者不良反应显著降低，但经过对多项研究的汇总发现该项数据极有可能为特殊现象，多数试验表明联用黄芪及其复方对常规治疗产生的不良反应并无显著影响。

本研究的局限性：① 纳入研究的文献主要以国内机构为主，对国外机构的研究纳入较少；②各项研究中干预项不同，使用的降糖药机制也不同，对指标可能产生影响；③ 文中并未汇总黄芪和黄芪方中主要活性物质联合常规降糖药的研究，结果可能存在疏漏。

综上所述，本研究的证据表明，黄芪及其复方在辅助常规降糖药治疗糖尿病时，能在单独使用降糖药的基础上降低2 型糖尿病患者的血糖（FPG、2 h-PG、HbA1c）、血脂（TCHO、TG），值得临床上进一步的研究和推广。