合成生物学科技发展飞速

2022-11-15祖卓红

新材料产业 2022年3期

祖卓红

1 合成生物学定义

合成生物学（SB）是Hobom B于1980年间提出，是生物科学的分支学科。就研究方法、研究方向而言，它与传统生物学的区别在于：研究方向是通过解剖生命体来研究其内在结构的办法；研究方法则是从最基本的生物要素开始一步步地建立生物零部件，它与基因工程相结合，把一个物种的基因延续、改变并转移到另一物种——其目的在于建立人工生物，让它们像电路一样运行。合成生物学的应用领域有生物科学、生物工程等。

人类正面临重大技术革命。人工智能（AI）与生物技术相融合（物理作用）或/和起“化学反应”，开辟了从前科学家们认为不可能的研发路径，从而有可能彻底改变医学发展轨迹。当今，有关基因编辑、数字健康和AI等健康技术的新见解层出不穷。医学已完全具备预测、预防（基于风险预测）、个性化和参与功能。有关人体遗传学、精准医学和个性化医学的知识见解，给医疗保健领域带来了重大变化。AI通过查询医疗记录、设计治疗方案、加速医学成像和创造药品，深刻改变了传统意义上的医疗保健，例如规律成簇间隔短回文重复系统（Crispr）基因编辑工具或信使核糖核酸技术（一些获权紧急使用的新冠疫苗就是利用此技术研制成），基因组信息在免疫基因组学或创新成像与基因组学的结合等领域的运用；远程医疗在病人护理领域，以及AI在医疗健康和数据使用等领域的进一步发展。

2 合成生物学技术与成果

2.1 基因编辑

2.1.1 基因编辑投入应用

人们对Crispr基因编辑技术寄于厚望：它有望让人类摆脱严重的遗传疾病。基因突变在分解脱氧核糖核酸（DNA）过程中，导致错误的可能性妨碍了这项技术的广泛应用。目前，这种风险不可能降至最低。在此背景下，美国科洛萨尔公司通过编辑亚洲象的DNA，来复活猛犸象的想法令人好奇。事实上该想法获得了风险投资并正在实施。猛犸象一旦顺利诞生，必将提升上述技术的可信度。其前景更清晰的方向是：培育包含人类细胞的动物。2021年春季，美国索尔克生物研究所培育了一只怪物：将人类细胞植入了猕猴胚胎。转基因动物（尤其是转基因猪）可用于器官捐献，可缓解目前器官严重不足的问题。纽约大学兰贡医疗中心2021年成功地将基因编辑猪的肾脏植入病人体内。美国联合治疗公司表示，2022年开始将大规模生产这种器官。

2.1.2 人体内的“基因剪刀”

被称为“基因剪刀”的Crispr在2020年首次取得了临床胜利：它似乎成功治愈了患有遗传性血液疾病（链状细胞性贫血或β型地中海贫血）的患者。不过，治疗过程都是在实验室培养皿中进行的：从患者体内取出有缺陷的造血干细胞，对其进行编辑。然后将这些细胞重新注入患者体内。现在，科学家们直接在患者体内利用Crispr进行基因编辑，在几项小型研究中，该操作减少了一种有毒的肝脏蛋白质的数量，适度改善了遗传性失明患者的视力。

2.2 基因组学

2.2.1 基因疗法

目前，基因组学——对人的基因或DNA的研究将占据核心位置。未来的工具和技术可以根据人的基因、指纹、环境和生活方式来治疗疾病。多模态数据（如遗传信息、影像学、数字病理学）的使用，将能准确地检测疾病状况和进展，使治疗高效、低成本。例如精准医学治疗癌症将利用生物标志物的检测方法，从而使诊断结果更准确——成为最有效、安全的治疗方法。各种Crispr基因编辑工具的基因治疗临床试验，将继续获得成功，如若最终都能通过安全和疗效测试，那么它将成为可靠的治疗方法。

个性化的精准医疗面临着诸多挑战：首先，必须确定疾病的遗传原因，接着迅速、准确地做出基因诊断。一旦做出诊断，如果已存在基因疗法，那么以后的挑战就是：让所有可能需要基因疗法的病人，都能享受到医疗资源。医学研究人员将遗传学研究成果运用到临床实践时，必须做到十分精准、谨慎的态度。进而促使该成果像AI一样不断向前发展。同时，非常谨慎地剖析相关信息。

2.2.2 人工智能保姆——人造子宫

迄今为止，典型人类发育的生理机能仍是谜。出生率低下是当今世界全球性问题。人造子宫可减轻生育对女性及其职业生涯带来的痛苦、风险和代价。2019年中国科学院动物研究所，在人造子宫里把猴子受精卵培养到原肠运动阶段——世界首次把灵长类动物体外胚胎培养到此阶段。同年，荷兰科学家为挽救早产儿而研发人造子宫。2020年3月以色列科学家将一批超100个老鼠胚胎，培养到高级胎儿阶段。

中国苏州科学家研发了一个人造子宫——让小鼠胚胎在人造子宫内的培养液里生长。机器人保姆可对胚胎进行识别和跟踪；通过不同镜头迅速切换而拍摄低倍或高倍超清图像。AI具有许多功能，如帮助设备检测出胚胎的最细微变化迹象，并对二氧化碳、培养液和环境输入进行微调；可根据健康状况和发育潜力对胚胎进行排名，若胚胎出现重大缺陷或死亡，则发出把该胚胎从宫内去除的信号；使设备可发现人类忽视或不能看到的新现象显示出来，进而起着加速体外长时间胚胎培养技术优化和迭代的作用。

2.2.3 DNA胶囊

利用DNA加工成微型胶囊，实现药物“指哪打哪”的目的。日本东北大学和东京工业大学的研究团队研制成由不同类型DNA组成的微型胶囊——只有与体内特定细胞产生反应，方可释放内部的药物成分。未来有望用于癌症治疗等领域。该胶囊是约数十微米的中空球形结构，把2种不同结构的DNA组合成膜状——胶囊材料。把只能与特定物质产生反应的分子附着在DNA上，构成只有满足特定条件下方可打开胶囊的机制，例如治疗癌症时只将药物成分送到癌细胞内，从而达到降低副作用的疗效。

只要修改构成DNA分子的组合，就可改变胶囊的形状。与同样用于胶囊的磷脂相比，它更便于设计。此前的DNA胶囊研发存在“内部不完全中空”等课题。如果表面附加多种不同的分子，也有可能依據复杂条件来打开胶囊。该技术将有助于“分子机器人”的登场。后者能区分人体内各种各样的状态而进行高水平的反应，进而用于治疗等方面。

2.3 转基因猪器官移植人体试验

2.3.1 转基因猪肾脏移植人体手术

为了此后进行患者相同移植的演练，美国亚拉巴马州的外科医生将一对转基因猪肾脏，移植到一个脑死亡男子体内。事实上供体器官严重短缺且无真正缓解迹象。2021年9月纽约大学的外科医生将转基因猪肾脏移植到一个脑死亡患者身上，以观察移植后的运行情况。

科学家需要详细了解在不危及患者生命前提下如何检验植入器官。洛克医生模仿了人体器官移植方法，把从猪“供体”摘除的2个猪肾脏，移植到脑死亡者体内。在患者的身体与生命维持系统被切断以前，猪肾脏竟存活了3天多，未出现即时排斥反应的迹象。这是重要发现之一。

此前，人们不清楚猪肾脏的血管能否承受人血管的冲击力，现在则明白了：一个猪肾脏被摘除时受损伤，无法正常工作。猪身的病毒没有感染受体，受体的血液中没发现猪细胞。上述一系列移植试验是科学家掌握了编辑猪基因技术，使得猪器官类似人器官而成为希罕的人器官移植“供体”。这是人器官移植“供体”的突破，成果喜人。

2.3.2 转基因猪心脏移植人体手术

戴维·贝尔特，男，57岁，心力衰竭、心律不齐，不适宜人心脏移植或安装心脏起搏器。当今，人体器官移植供体严重短缺。因此科学家一直试图利用动物器官替代。此次贝尔特的心脏移植手术选用不大可能被人排斥的转基因猪心脏（猪体的10个基因已改变了），并获得了美国食品和药物管理局（FDA）的紧急授权、批准移植。马里兰大学医疗中心接受世界首例高度实验性的转基因猪心脏移植手术7h的贝尔特，几天后开始恢复。术后他一直佩戴支持新心脏的心肺机，手术后约12天才撤掉。他一天天地恢复，持续数周，情况良好。许多人称赞该手术是合理的，没有别的选择，否则患者势必死掉。这是一项医学突破。也有专家称只有在确保它们（指“供体”，如：猪）不遭受不必要的伤害的情况下，才能把经过基因编辑的猪器官移植人体内。

2.4 人工抗体

2.4.1 抗体成像技术或加速疫苗研发

通过分析高分辨率图像，计算机可快速预测抗体中氨基酸的序列。这可将疫苗研发过程中检测抗体反应时间缩短数月并提供捷径。抗原（如新冠病毒的刺突蛋白）是疫苗的关键组成部分，它会导致疫苗系统产生一系列针对它们的抗体，其中一些抗体的作用大于其他抗体。分析接种疫苗所产生的“瞄准目标”的有用抗体与“偏离目标”的较少用途抗体的比例，可优化疫苗，使疫苗反应朝着保护性更强抗体的方向倾斜。

通常对产生抗体的β细胞个体的DNA测序。基于这些序列生成抗体，然后对这些抗体的结构进行成像，以预测它们与抗原结合的地点。更快的方法是：利用低温电子显微镜技术对冷冻的抗体结构进行成像；并设计了一种计算机算法，可根据抗体结构迅速预测其氨基酸的序列。用艾滋病病毒抗原给恒河猴进行接种，使它产生抗体。然后从2只猴身上抽取血液，并将每份样本与艾滋病病毒抗原混合放置一夜。次日对每份样本中与抗体结合的抗原进行批量成像，从而绘制出图谱——显示样本中不同抗体的结构，它们是如何与抗原结合的。随后聚焦于每只猴体内的一种抗体，并利用计算机算法将该抗体结构与已知的猴体内的抗体序列库进行比较。这样就可找到与该结构最佳匹配的现有序列。根据预测出的序列制造抗体，并确认抗体结构与原始图像中的结构相符。合成的抗体与抗原结合的方式也与最初被成像的抗体一样。这是疫苗设计和依赖抗体疗法的变革性工具。

2.4.2 用人工抗体对抗传染病

被称为单克隆抗体的实验室制造抗体，彻底改变了某些癌症和自身免疫性疾病的治疗方法。但在对抗传染病方面取得的成功有限。近两年情况发生了变化，因为单克隆抗体在对抗新冠病毒和其他威胁生命的病原体（包括呼吸道合胞病毒、艾滋病病毒和疟疾原虫）方面取得了成功。

2.5 AI医治瘫痪妙手回春

2.5.1 AI医治受伤脊髓

相对于特斯拉和太空探索技术公司，埃隆·马斯克的“神经连接”公司没那么出名。然而，后者的愿景目标至少像他的其他项目一样雄心勃勃：“AI和人类精神共生”。该公司计划2022年在人脑中植入芯片。这样，脊髓受伤患者将因此得以再次活动瘫痪的四肢。马斯克说：我越来越确信这是可能的。其理念是：将脑神经组织连接到计算机上，通过技术手段再连接到受伤部位的神经组织。为了把脑神经组织和计算机连接起来，必须在头部钻一个直径2cm的洞。然后植入芯片（见图1），用微米级的线与神经细胞连接起来。这些线非常细、灵活，人手无法操作。于是该公司研制了可精确安装芯片的机器人。芯片用的电极“数量很大”——100根线、3100个电极。

2.5.2 清华“人工脊髓”助截瘫患者康复

在手术中植入人工脊髓系统，通过智能优化调控与针对性康复训练，帮助截瘫患者逐步恢复自主运动功能，实现自主站立、手持助行架自主行走……，一名因车祸截瘫的患者，在清华大学研发团队的帮助下得以重新行走。

脊髓损伤被称为“不可逆转的难题”，它阻断了大脑与外周神经系统间沟通的“桥梁”，几乎所有脊髓损伤患者都伴随着不可逆的四肢或双下肢截瘫，无法正常生活和从事体力劳动。2021年起，清华神经调控国家工程研究中心与北京清华长庚医院等团队联合开展了脊髓损伤患者的临床试验，使人工脊髓系统在截瘫患者体内发挥功效。团队在患者脊髓硬膜外植入了高密度刺激电极阵列，并对脊髓区域与下肢和躯干运动相关的神经进行节律性序列刺激，使其重新构建运动指令。“就像电缆断裂后无法继续通信，人工脊髓系统通过电刺激帮助患者恢复神经固有的环路功能，将患者发出的运动信号传递到损伤部位。”

研究人员介绍，神经沟通的“桥梁”接通后，人工脊髓系统便发挥智能调控作用，根据患者的运动表现优化调控策略，实时调整控制参数，自由切换多种运动模式，读懂患者的运动需求。经过一段时间的康复训练，患者的恢复效果大幅提升，逐渐重拾了自主站立与行走等运动功能。这位人工脊髓受試者在清华园展示了康复治疗效果：他从轮椅上缓缓起身，手持助行架一步一步自主向前行走。这一创新技术为脊髓损伤患者的康复开辟了一条新路。

2.5.3 神经刺激仪显威力

迄今尚没有能够治愈脊椎损伤的理想疗法。3位（分别是29、32和41岁）男性，都是骑摩托车事故造成胸椎受伤，下半身彻底瘫痪。医生给他们植入神经刺激仪（由AI软件控制）的原型机后，不到1h患者就可迈腿走路。接着的6个月里，通过使用带触摸屏、平板电脑的神经刺激仪的频繁、规律地刺激神经和肌肉，从而产生反应做出动作。这样，患者可进行较高级的活动能力，如散步、骑车、游泳等。

脊髓彻底损伤后，大脑的信息无法传到神经。有人试图借助于植入设备发出宽电场，经由脊柱后部刺激神经来帮助患者行走。这样只能控制慢性疼痛。于是医生改进神经刺激仪：信号从脊柱两侧进入脊柱。这样就可以精准地激活特定的脊髓部位。接着又设计了AI算法，可指示神经刺激仪的电极发出信号，从而以适当的顺序刺激、控制躯干和腿部肌肉的单个神经。有关软件是根据病人的解剖结构量身打造的。

2.6 一些合成生物学运用实例

2.6.1 合成生物学改变重症治疗

合成生物学有可能彻底改变医学，例如：协助早期发现疾病，修复有缺陷的基因或杀死癌细胞。如今医生已能从病例中看出：疾病确诊得太晚，往往因为缺乏对人体整体状况的了解。因此，来自6国的130位科学家正首次将372亿个身体细胞可视化绘制成一张图谱。眼下即将取得突破性进展。该图谱将帮助医生更好地了解人体的运作方式，从而可更早地诊断疾病。另一个应用实例：基因剪刀是医学界的里程碑。它带来了以完好的基因替代有缺陷基因的可能性，使人类朝着治愈癌症和糖尿病等严重疾病的愿景更迈进一步。科学家正不断发展这些技术，从而减少治疗时间。未来不需要用药物治疗疾病，细胞将直接被重新编辑。人工授精时也可修改干细胞，为了“生产设计婴儿”。合成生物学可在受精之前就降低罹患诸如心脏病、成年发病型糖尿病等疾病的可能性。

2.6.2 人心脏细胞培育的人造鱼

2012年美国埃默里大学和哈佛大学研究团队利用大鼠细胞培育成了类似水母的生物混合体。4年后利用同样程序培育成了人造黄貂鱼。接着，首次利用人干细胞的心肌细胞负责健康的心脏内产生收缩，从而产生心跳——培育了自主的生物混合装置（机械斑马鱼）。后者的两侧各有2层心肌细胞——像人心脏的肌肉一样：当一侧收缩时，另一侧就舒张。往复过程推动鱼在水中游动了100多天。通过利用2层肌肉之间的心脏机电信号，又再现了一个循环。在这个循环中，每次循环都对相反侧舒张的自动回应。其结果凸显了心脏等肌肉泵的反馈机制的作用。

除了各层肌肉细胞，还研制了一个自主的调速节点——充当人造鱼的起搏器。起搏器与2层心肌细胞一起，使尾部产生一系列连续、自发和有序的运动，类似心脏运动。由于2个内部起搏机制，人造鱼运动更快、游得更好、更长寿。这提供了一个研究“作为心脏节律管理的治疗学目标的机电信号，并认识窦房结功能障碍和心率失常的病理生理学”的模型。人造鱼游动一个月后，肌肉收缩幅度、最大游泳速度和肌肉协调性都得到了改善，其健康、心肌细胞随年龄的增长而成熟，其游泳速度比得上真正野生斑马鱼。团队计划在此基础上研发培育更复杂的生物。

2.6.3 人工牙釉质

人的牙釉质特性在于结构，它是由大量紧密排列的磷酸钙簇组成，通过电子显微镜才可看到，在压力下略微压缩、不破碎，整体结构坚固。它坚固略有弹性，是最坚硬的人体组织。它的韧性与弹性互相完美结合。人体无法再生牙釉质。

显然，复制、人工合成它难度极大。以前采用蜂蜡、陶瓷、树脂基材料来修复坏牙、龋齿。科学家将磷酸钙簇与聚合物链相结合，采用了严格的生物相容性化合物，研制成人工牙釉质。进而研制成“智能牙齿”，齿内含有传感器，借助于蓝牙连接到智能手机上，从而可检测佩戴者的呼吸、口腔细菌等异常情况。这样，将补牙填充材料提升到新水平，以及具有用作加固严重骨质疏松的骨头和断裂的骨头、加工心脏起搏器的潜力。

2.6.4 混合药物使蛙腿断后再生

众所周知，蝌蚪尾巴、幼小青蛙腿断后可以再生，但成年青蛙的腿断后则不能再生。然而，随着科技的飞速发展，颠覆性奇迹发生了：成年青蛙的腿断后，往腿断伤口敷上蚕丝凝胶，并注入5种具有再造功效的化学物质的医治，精心养护一段时期后，伤口上逐渐长出了新腿，具有类似于原腿那样的移动和感知。为了研究肢体再生的潜力，研究人员设计了由硅酮外套和蚕丝内衬构成的小型圆柱“生物帽”、把加工好的蚕丝与水凝胶聚合物相结合等养护措施。

研究人员切除了115只非洲爪蟾的右后腿，分成3组：第一组蛙的伤口佩戴（只带一天就摘掉）生物帽，帽里含有5种具有细胞再生功效药物混合物；第二组蛙的伤口佩戴（只带一天就摘掉）生物帽，帽里不含药物混合物；第三组蛙的伤口没有任何治疗。18个月试验的结果：第一组蛙的腿长出了具有指状结构的新腿。蛙能用新腿站立、游泳和蹬墙。新腿的神经、血管和骨骼的模式基本与原腿相似。用一根细的刚毛刺刺蛙腿的尖端，其反应的力基本与原腿的反应力相似，——证明再生腿的神经的运作正常。第二、三组蛙腿伤口长成细长、无结构的组织瓣（突刺）。第二组蛙腿伤口长出了稍长的突刺。当第二组蛙腿的突刺受刺时的敏感反应性较强，第三组蛙腿则没有反应。

3 小结

AI与生物技术相融合（物理作用）或/和起“化学反应”，开辟了从前科学家们认为不可能的研发路径，从而有可能彻底改变医学。这一创新科技领域姑且称之为“合成生物学”。长江后浪推前浪，合成生物学后于传统生物学，远胜于传统生物学，它的面世就展现了非凡功效与潜力，其对生物学的贡献、发展前景无限量！

事物要一分为二看待，合成生物对人类而言利远远大于弊。然而“许多时候，科学家因被激情冲昏头脑而没有意识到，哪怕一个最微小的错误都会酿成灾祸。《可能导致人类文明消失的六种方式》一文明确指出：生物技术（包括合成生物）灾难就是导致人类文明消失的六种方式之一” 。

10.19599/j.issn.1008-892x.2022.03.010

參考文献

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