裂褶菌所致肺部感染1例

郑若娟

浙江省温州市中心医院呼吸与危重症医学科，浙江温州 325000

裂褶菌是目前临床上较罕见的一种真菌，具有一定的食用及药用价值，也有别名称之为“白参、树花、八担柴”等，是一种机会性病原体。它属于真菌门，担子菌纲，伞菌目，裂褶菌科，裂褶菌属，广泛分布于自然界中，容易在各种木材及腐烂的树木中生长繁殖[1]。长期以来，裂褶菌被认为对人类的致病力相对较弱，为条件性致病菌，感染人类病例较少。虽然裂褶菌是一种机会致病性真菌，但现今随着临床上糖皮质激素、抗肿瘤治疗（如化疗药物、放疗）、免疫抑制剂、多种抗生素等药物的广泛应用，以及各类恶性肿瘤发病率的增高，其他系统疾病所致人体基础免疫力下降，导致该菌引起感染的概率也明显升高[2]。近年来国内外针对裂褶菌感染的报道逐渐增多，均以个案居多，现将温州市中心医院呼吸与危重症医学科（我科）收治的1例由裂褶菌所致肺部感染的患者病例报道如下，为临床工作者提供一定参考。

1 病例资料

患者，女性，66岁，温州人，退休人员，平素在院子有种植花草史，因主诉“咳嗽咳痰3月余。”于2022年1月6日入住温州市中心医院呼吸与危重症医学科。既往：“甲状腺乳头状癌切除术后”“甲状腺功能低下”等病史，术后长期服用“优甲乐1片，每早1次，口服”替代治疗。无“高血压、糖尿病”等基础疾病，否认吸烟及嗜酒史。患者3个月余前无明显诱因下在家中出现咳嗽，咳嗽为阵发性连声咳，不剧可忍，昼夜均有，痰少量，患者曾至我院门诊就诊，予以“抗炎、止咳”等治疗，患者咳嗽咳痰较前稍有好转。此后仍有咳嗽，遂再次至我院呼吸科门诊就诊，2022年1月5日查“胸部CT（图1～2）：两肺散在感染、纤维化灶左上肺磨玻璃小结节，建议12个月后CT复查，右肺中下叶轻度支扩，伴右肺下叶支气管黏液嵌塞”，为进一步治疗，遂拟“肺部感染”收住我科。自发病以来，患者精神状态佳，睡眠情况较平素相仿，胃纳无明显变化，二便如常，体重近期无增减。

图1 右肺下叶可见轻度支气管扩张

图2 右肺下叶可见支气管黏液堵塞

2022年1月6日入院后专科查体：意识清醒，精神状态佳，脉搏：79次/min，呼吸：20次/min，血 压：120/67 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），体 温：36.6℃，呼吸平稳，颈静脉无怒张，双肺听诊呼吸音清晰，心律整齐，无杂音。腹部平软，按压时无压痛及反跳痛，四肢无水肿。入院后完善相关检查，血常规：白细胞4.9×109/L，中性粒细胞58.9%，淋巴细胞30%，嗜酸性粒细胞4.9%，血红蛋白137 g/L，血小板261×109/L，C-反应蛋白（CRP）1.8 mg/L，半乳糖甘露聚糖（GM）0.23 μg/L，真菌G实验＜37.5 ng/L。免疫球蛋白E（IgE）59.9 IU/ml，血癌胚抗原（CEA）1.1 μg/L，痰培养：阴性。2022年1月10日查气管镜：右下叶外基底段可见白色絮状分泌物（图3），余各叶段未见异常，刷检白色分泌物送病理及肺泡灌洗液培养。肺泡灌洗液Xpert：阴性。灌洗液病理：未见异性细胞。入院后予“阿莫西林克拉维酸钾针（山东鲁抗医药股份有限公司，国药准字：H19993044）1.2 g静滴q8 h抗感染、沐舒坦针化痰”等治疗。患者住院抗感染治疗数天后自觉症状好转，要求先出院，于2022年1月12日出院，等待各项辅检回报。

图3 右下叶外基底段见白色絮状分泌物

患者完善气管镜检查，肺泡灌洗液送检培养，2022年1月16日灌洗液培养检出一种菌：裂褶菌（图4～6）。同时2022年1月17日灌洗液高通量测序（next generation sequencing，NGS）回报：检出3条裂褶菌。2022年1月17日致电患者建议可抗真菌治疗，患者自诉症状尚可，要求随访观察，未予抗真菌治疗，出院后2022年3月10日随访致电该患者，诉仍有阵发性咳嗽咳痰，不剧可忍，未影响正常生活，出院后至今未复查胸部CT。

图4 灌洗液平板培养结果：裂褶菌

图5 镜检下可见大量裂褶菌菌丝

图6 镜检下可见菌丝有突起小刺

2 讨论

2.1 裂褶菌感染的现况

虽然裂褶菌在世界范围内分布，此前并未被大众熟知。直到1950年一名叫Kligman的学者报告了从1位甲真菌病的患者局部分离出裂褶菌，它才首次被确定为人类病原体，此后才逐渐走入临床工作者视线中。众多国家中，其中日本裂褶菌感染率位居榜首，约46%，其次是伊朗10%、美国9%和其他国家1.4%～6%[3]。从过敏性呼吸系统疾病到严重危及生命的颅脑感染，无论是免疫正常宿主还是免疫缺陷宿主[4]，均有感染此菌的可能性。

近年来，随着国内外与裂褶菌感染有关的病例报道越来越多，发现大多数病例报道与吸入裂褶菌孢子后所引发的变应性支气管肺真菌病（allergic bronchopulmonary mycosis，ABPM）有关，也可引发其他部位感染，如鼻窦炎、眼眶、皮肤感染、颅内脓肿和真菌性败血症等[5]。Kamei等[6]报道了第l例没有基础疾病的健康妇女，因感染裂褶菌所导致的ABPM，之后由该病原菌所导致肺部疾病的研究报道逐渐增多。裂褶菌引起的ABPM和肺部真菌球主要在日本和北美多见，根据此前统计的71例裂褶菌感染病例的全球研究，其中45例（63%）患者主要病变表现在肺部，如支气管黏液样嵌塞、哮喘、肺真菌球、过敏性支气管肺曲霉病等，其余22例（31%）患者表现为鼻窦部位的感染，只有4例患者病变表现在肺部以外，前两者共67例（94%），显而易见裂褶菌侵犯人体时以呼吸系统受累为主[5]。成熟裂褶菌可释放孢子进入空气中，人体可通过吸入环境中接触的裂褶菌孢子进入呼吸道。若宿主免疫力正常时，该菌在人体定植可能性大，一旦免疫力低下可由定植菌转为感染菌从而刺激人体产生一系列免疫介导反应，由局部侵犯全身，引发播散性感染从而致病。

目前在我国有关裂褶菌感染所致肺部感染大多数均为个案报道，通过复习相关国内外个案报道中的患者，并未发现此类患者具有某些特定人群易感性，然而在ABPM患者中，裂褶菌所致感染相对常见。Chowdhary等[7]曾回顾研究了143例非曲霉菌性ABPM患者的临床数据，发现有接近11%都是由裂褶菌所导致的。其中报道中部分患者曾有过种植花草、腐败树木或菌菇接触史。在临床工作中，若患者有相关接触时，且高度怀疑患者存在真菌感染时，作为临床医生需考虑普通裂褶菌感染可能，本例患者平素在家有种植花草史，此次感染可能与平素接触吸入裂褶菌孢子相关。

2.2 裂褶菌感染的临床症状及实验室检查

普通裂褶菌所致的肺部感染症状大多不具特异性，如出现发热、胸闷胸痛、咳嗽咳痰、喘息样发作相对常见，与其他呼吸系统疾病症状难以区分，甚至有部分患者可无明显临床症状从而容易被忽略。部分患者的外周血白细胞计数和嗜酸性粒细胞占比均可在正常范围，两者也可有不同程度的上升，个别患者也可有外周血总IgE升高的情况，但均因缺乏特异性，无法为诊断提供确切帮助。血裂褶菌特异性IgG抗体具有一定的诊断敏感性，可以为该病原菌的诊断给予一定帮助[8]。本例研究对象IgE和嗜酸性粒细胞指标均为正常。

2.3 裂褶菌感染的影像特征

通过归纳相关案例报道的裂褶菌所致感染的肺部病变，影像学可大致归为以下几类：①最常见的表现为中央性支气管扩张及支气管黏液栓堵塞，典型可表现为指套征，个别患者自行咳出条状痰，气管镜下可见管腔被堵塞，黏液多为胶冻样，质地相对黏稠，较难一次性完全钳出。本例患者影像学可见右肺下叶支气管扩张，伴右肺下叶支气管黏液栓嵌塞；②局部真菌球；③肺不张；④肺部局部实变和病灶浸润影；⑤个别患者可有胸腔积液的表现[9]。由于影像学与临床表现一样，并无特异性，因此很难单靠临床表现与影像学特征去诊断裂褶菌感染。

2.4 裂褶菌的实验室诊断

诊断明确是治疗有效的前提，相对其他肺部真菌而言，裂褶菌感染发生率较低，缺乏在常规微生物实验室中被准确识别的熟悉度和能力，加之临床医生的怀疑指数较低，易被忽略导致漏诊。现今检验方法中，从形态学上去区分菌种依旧是鉴定丝状类真菌尤为重要，且是最常见也是使用最为广泛的手段。正因裂褶菌的组织病理学具有相对不典型的菌落形态，仅靠组织形态学很难区分[10]。与一些同样具有透明分隔菌丝的相似菌种有时很难鉴别，如曲霉菌、镰刀菌等，因此需要真菌培养和分子生物学技术手段相结合才能做到更准确的诊断。也曾有个案报道变应性支气管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）患者同时有裂褶菌及烟曲霉合并感染[5]。如今因为支气管内镜技术不断完善和分子生物学不断发展，更多的分子生物学技术使用到临床不能轻易进行判断的病原体测定中，其方法精准、速度快、特异高、灵敏强且限制性小。对于核酸的遗传物质检测系列手段能够有效地规避镜检法所引起的形态学制约，还能够精准地判断菌种种类并且进行定量分析[11]。即使部分患者在预防性或经验性抗真菌治疗的常规培养检查结果呈阴性的情况下也能够迅速识别病原体。这对血液系统恶性肿瘤患者尤其有益[12]。积极送检痰标本或完善气管镜，送检肺泡灌洗液培养检出裂褶菌，是此前大多数患者的确诊依据及方法。本例患者支气管肺泡灌洗液培养回报检出裂褶菌，同时灌洗液送检NGS检出3条裂褶菌，提示均符合临床，“裂褶菌感染”诊断成立。建议临床医生遇到类似可疑真菌感染时，若条件许可建议加送NGS，可大大提高该菌的检出率从而减少临床漏诊。

2.5 裂褶菌的治疗

因为裂褶菌所引起的感染相对较少，现在国内外并均无统一的诊疗方案，多数病例确诊后依据临床经验性治疗。现在临床中所报道的关于该菌的常见治疗手段主要包含药物、手术、支气管灌洗等方式。其中药物治疗包括抗真菌治疗及糖皮质激素治疗。根据既往相关文献报道统计，抗真菌药物临床上一般较常选用伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑、氟康唑、两性霉素B等，如何选用及疗程长短仍无统一定论，一般进行个体化选择，如根据患者年龄、基础肝肾功能、现有症状轻重、家庭经济条件、给药方案以及能否耐受药物不良反应等因素选用合适的药物治疗。曾有文献报道将患者体内分离出的裂褶菌进行体外药敏实验，结果显示两性霉素B、伏立康唑和伊曲康唑等具有相对较低的MIC值，因此经验治疗时临床医生可将这几种抗真菌药物作为首选[13]。因着糖皮质激素有抗炎、平缓痉挛，减少外周血和肺泡嗜酸性粒细胞等相关的临床疗效，既往有报道提及部分有裂褶菌感染所致的ABPA患者在未抗真菌仅以雾化吸入糖皮质激素，症状也有所缓解，但一般不建议单用激素。当肺部病灶仅以局限真菌球的形式存在或裂褶菌定植状态时，才会考虑进行局部手术的方法将其病灶切除[14]。支气管镜灌洗在诊断中起到了不可忽视的作用，同时在治疗上也起到辅助作用，如在药物医治基础上，对气道内黏液素栓进行有效的清理，能够更好地确保其呼吸道的通畅，帮助其分泌物引流，可加快病情的好转[15]。Ogawa等[16]报道过1例由裂褶菌引起的ABPA患者气管镜下清除黏液栓后，在未进行抗真菌治疗的情况下咳嗽咳痰症状好转，此后随访患者均未复发。我科此例患者在经过7 d抗生素抗感染治疗后自诉症状较前有所好转，告知病情后要求保守治疗，暂不予抗真菌治疗，嘱患者我科门诊随访。

3 小结

裂褶菌是一种条件致病性真菌，在环境里尤其腐木中广泛分布，其感染发病率不高，临床医生对此菌辨识度不高，一些实验室检验人员对该菌缺乏准确识别的能力，易与其他类似真菌混淆。外加引发的如咳嗽咳痰、喘息等症状并无特异性，影像学上最常表现为支气管黏液栓堵塞，有时与ABPA患者具有明显的相似性，从而增加了鉴别难度[17]，导致临床检出率低，更易导致漏诊及误诊。临床上若接诊患者有相关环境或腐烂树木接触史，伴随呼吸道症状，且伴随外周血IgE或嗜酸性粒细胞增高，且影像学提示支气管有相应痰栓堵塞征象或合并ABPA时，需高度警惕裂褶菌感染可能，建议必要时积极完善气管镜检查及送检NGS，有助于该菌检出尽早明确诊断。