大黄牡丹汤治疗晚期转移性结直肠癌的疗效

王庆颖

（扬州市中医院肿瘤内科，江苏 扬州， 225000）

由于人口老龄化的进展，结直肠癌的发病率和病死率均呈不断上升趋势[1]。由于结直肠癌早期症状不明显，且直肠位于隐蔽的解剖部位，使得大部分结直肠癌患者就诊时已进展至晚期，多伴随有肿瘤转移[2-3]。晚期转移性结直肠癌患者多失去了手术治疗指征，在临床上多采用化疗，化疗可延长结直肠癌患者的生存时间，提高近期治疗效果，但是长期化疗对于患者有一定的不良反应，且很难持续改善患者的预后[4]。肿瘤标志物代表某种高度多样化的生物结构，是肿瘤细胞本身存在或分泌的特异性物质，与肿瘤的发生与发展存在密切相关性[5]。血清肿瘤标志物也是当前肿瘤患者的主要检测指标，癌胚抗原（CEA）、糖链抗原（CA）242是结直肠癌的常见肿瘤标志物，也可有效监测肿瘤治疗疗效[6]。中医学认为结直肠癌与毒邪内蕴、正气不足、络脉瘀滞有关，主要因为毒瘀阻络，病机为毒邪内蕴[7-8]。大黄牡丹汤最早载于《金匮要略》篇，由冬瓜仁、丹皮、桃仁、芒硝、大黄等药物组成，为泻下、清利、破瘀的重要方剂，具有散结消肿、泻热破瘀等功效，在消化道恶性肿瘤患者的辅助应用治疗比较多[9-10]。本研究具体探讨了大黄牡丹汤治疗晚期转移性结直肠癌的疗效及对血清肿瘤标志物水平的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取扬州市中医院2018年1月～2020年12月收治的晚期转移性结直肠癌患者60例作为研究对象。本研究患者及家属均知情同意，经扬州市中医院医学伦理委员会批准实施。根据随机数表法把患者分为试验组与对照组，各30例，两组患者的一般资料对比差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组一般资料对比 [（±s）/n（%）]

表1 两组一般资料对比 [（±s）/n（%）]

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1.2 纳入与排除标准

纳入标准：临床分期为Ⅲ～Ⅳb期者；经病理证实为晚期转移性结直肠癌[11]；年龄18～75岁；卡氏评分（KPS）≥70分；至少有一个可测量的病灶，其最长直径≥10 mm；具有化疗指征；既往未接受化疗；预计生存期≥3个月。

排除标准：无法耐用汤剂药物治疗者；备孕期、哺乳期、妊娠期患者；有严重感染或传染性疾病患者；有精神疾病不能配合者。

1.3 方法

对照组给予常规化疗，奥沙利铂（生产企业：江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20000337）100 mg/m2，静脉滴注2 h，第1天；亚叶酸钙（生产企业：江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20000584）400 mg/m2，静脉滴注2 h，第1天；5-氟尿嘧啶（生产企业：山西普德药业有限公司，国药准字H20051113）400 mg/m2，静脉推注，第1天，然后给予2 400 mg/m2，静脉滴注46 h；14 d为1个周期，治疗观察3个周期。或奥沙利铂（生产企业：江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20000337）100 mg/m2，静脉滴注2 h，第1天；卡培他滨片（生产企业：齐鲁制药有限公司，国药准字H20133361）1 250 mg/m2，口服，2次/d，第1～14天；21 d为1个周期，治疗观察2个周期。

试验组在对照组的基础上给予大黄牡丹汤治疗，组方：冬瓜仁30 g、大黄12 g、桃仁9 g、芒硝9 g、牡丹皮3 g，根据病情适当加减，上腹饱胀不适、嗳气加木香9 g；恶心呕吐加姜半夏、陈皮各9 g。浓煎200 mL，早晚分服1剂。

1.4 观察指标

①疗效标准[2]：依据实体瘤治疗疗效评价标准进行临床疗效评价，并将其分为完全缓解、部分缓解、稳定、进展等四个级别。完全缓解指病灶基本消失；部分缓解指病灶的最大长径减少＞30%；疾病进展指病灶最大长径的总和增加20%；稳定指既不是缓解又不是疾病进展的情况。总有效率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%。

②在治疗期间观察患者出现的呕吐恶心、贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少等不良反应情况。

③在治疗前后抽取患者的空腹静脉血2～3 mL，不抗凝静置30 min后，2 000 r/min离心10 min，取上层血清，采用全自动生化分析仪检测血清CEA、CA242含量。

④在治疗前后对患者进行KPS评分，可反映患者的生活质量，分值0～100分，KPS得分越高，健康状况越好。

⑤所有患者治疗后随访1年，记录患者的中位生存时间与中位无进展生存期。

1.5 统计学分析

采用SPSS 24.0分析处理数据，计数资料用[n（%）]表示，比较采用χ2检验；计量资料以（±s）表示，比较采用t检验。

2 结果

2.1 两组治疗总有效率对比

治疗后总有效率比较，试验组高于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗总有效率对比 [n（%）]

2.2 两组治疗期间不良反应情况对比

试验组治疗期间的呕吐恶心、贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少等不良反应发生率都低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗期间不良反应情况对比 [n（%）]

2.3 两组KPS评分对比

两组治疗后的KPS评分高于治疗前，且试验组高于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组KPS评分对比 （±s，分）

表4 两组KPS评分对比 （±s，分）

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2.4 两组血清肿瘤标志物水平对比

两组治疗后的血清CEA与CA242水平低于治疗前，且试验组低于对照组（P＜0.05）。见表5。

表5 两组血清肿瘤标志物水平对比 （±s）

表5 两组血清肿瘤标志物水平对比 （±s）

P＜0.05表示差异有统计学意义。

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2.5 两组随访生存情况对比

所有患者随访1年，试验组的中位生存时间与中位无进展生存期均长于对照组（P＜0.05）。见表6。

表6 两组随访生存情况对比 （±s，月）

表6 两组随访生存情况对比 （±s，月）

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3 讨论

随着医学技术的发展，临床上治疗结直肠癌的方式主要包括手术、放疗、化疗、分子靶向治疗等，早期结直肠癌患者经手术根治治疗后5年生存率可达到70%～90%，但晚期转移性结直肠癌患者经治疗后5年生存率不足40%，局部复发和远处转移是治疗失败的主要原因[12]。化疗为晚期转移性结直肠癌的主要治疗方法，可以改善肿瘤组织的血运，改善乏氧细胞的氧合情况，还可以杀灭肿瘤周围和远处的亚临床转移灶，可直接减小肿瘤体积和肿瘤负荷，但是长期化疗效果不佳[13]。中医中大肠癌属“肠蕈”“肠风”等范畴，病位在大肠，与脾、肾等组织器官密切相关，多因正气亏虚、饮食不节、情志失宜导致湿热毒结、气滞血瘀，在治疗上需要利湿解毒、健脾补肾、活血散结[14]。本研究显示，治疗后试验组的总有效率为93.34%，高于对照组的66.67%（P＜0.05）；试验组治疗期间的呕吐恶心、白细胞减少、中性粒细胞减少等不良反应发生率均低于对照组（P＜0.05），表明大黄牡丹汤治疗晚期转移性结直肠癌能提高治疗疗效，减少不良反应的发生。从机制上分析，大黄牡丹汤方中大黄具有健脾养血、泻下等功效，牡丹皮具有凉血散血、补气益肾作用，桃仁具有活血行瘀、行气消食作用[15]。三药合用泻热逐瘀作用加强，可抑癌散结。芒硝可促进内毒素随粪便排出，也具有清除自由基和抗氧化作用，可阻止细菌和内毒素入血及肠内细菌移位，也可防止再灌注损伤和急性胃肠黏膜病变，改善肠道微循环，阻断机体免疫系统过度激发，从而整体改善患者的预后[16]。

部分结直肠癌患者早期病情隐匿，多因便血、大便异常等症状就诊，具有易复发、远处转移率高、生存时间短等特点，为此需要加强早期诊断与预后预测[17]。在结直肠癌的发生过程中，血清肿瘤标志物可能出现不同变化，为此可作为疾病发展并确定临床分期的重要参考指标。血清CEA与CA242是诊断结直肠癌及评估预后的常用指标，其中CEA是目前评价结直肠癌病情发展的重要标志物[18]。中医认为病者因素体亏虚、邪毒凝滞、正气不足，虚、毒及瘀结聚于大肠脉络，相互搏结日久而发为结直肠癌，治疗需要以益气解毒、扶正消癌为治则[19]。本研究显示，试验组与对照组治疗后的血清CEA与CA242水平低于治疗前（P＜0.05），试验组低于对照组（P＜0.05）。从机制上分析，大黄牡丹汤中多种组分具有抗感染、抗菌和免疫抑制功能，也可降低内毒素水平，降低炎性反应组织通透性等多种作用。大黄、牡丹皮能阻断炎性反应级联“瀑布”反应，可抑制肿瘤标志物的释放[20]。

化疗在延长晚期转移性结直肠癌患者短期生存时间方面显现出一定优势，但是在改善生活质量与延长长期生存率越来越受到医学界的关注。本研究显示试验组与对照组治疗后的KPS评分高于治疗前（P＜0.05），试验组高于对照组（P＜0.05）；所有患者随访1年，试验组的中位生存时间与中位无进展生存期均长于对照组（P＜0.05）。从机制上分析，大黄牡丹汤可以通过调节免疫抑制肿瘤细胞生长，从而延长患者的生存期。本研究由于经费的限制，没有进行多组间分析，观察的时间比较短，需要进行深入分析。

综上所述，大黄牡丹汤治疗晚期转移性结直肠癌能提高治疗疗效，减少不良反应，抑制血清CEA与CA242的释放，改善患者的生存质量，延长患者的生存时间。