基于FAERS数据库的低分子肝素与磺达肝癸不良事件信号挖掘研究

孔苗，何绪成，舒亚民，陈力（1.四川大学华西第二医院 药学部/循证药学中心，成都 61001；2.出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，成都 61001；3.三门峡市中心医院药学部，河南 三门峡 72000；.彭州市第二人民医院药剂科，成都 61193；.华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部，武汉 30030）

肝素类药物在临床治疗中已被广泛应用于防治血栓形成或栓塞性疾病，也可用于血液透析、体外循环、导管介入术以及微血管手术等操作。低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）是由普通肝素解聚制备而成的一类分子量较低的肝素类药物，平均分子量在4.0 ～6.0 kD，其通过结合抗凝血酶使凝血因子Ⅹa 和Ⅱa失活而起到抗凝作用[1]。磺达肝癸，又叫磺达肝素，是继LMWH 之后出现的人工合成类肝素，结构中含有肝素和LMWH 的活性片段——戊糖结构，分子量1700 kD，与抗凝血酶结合后可抑制凝血因子Ⅹa。该药起效迅速，半衰期17 ～21 h，一日只需用药一次，药物相互作用少，且无需因个体调整剂量[2-3]，但有研究表明磺达肝癸单独用于经皮冠状动脉介入治疗时反而增加导管内血栓和急性血栓并发症的风险[4]，且该药目前尚无有效的拮抗剂，与LMWH 相比两者各有优劣。LMWH 国内常见依诺肝素、达肝素和那屈肝素，上市种类较多，不同LMWH 之间以及LMWH 与磺达肝癸之间的治疗效果、使用风险、成本效益等差异值得关注[5-6]。本研究基于真实世界数据，对比两种LMWH（依诺肝素、达肝素）以及磺达肝癸在不同系统疾病中出现不良反应的差异，以期从药物安全性的角度为临床决策提供参考，优化患者个性化治疗。

本研究的数据来源于美国FDA 建立的不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System，FAERS），那屈肝素未在美国上市，故不列入本次研究。该数据库包括了FDA 收集的所有药物不良事件（adverse drug event，ADE）信息。医疗工作者（如医师、护士、药师）、药品生产企业人员、消费者（患者、家庭成员）均可自愿提交ADE 报告，该数据库因其所含数据量大且免费对外开放，因此常被用于药品ADE 信号挖掘研究[7]。

1 数据与方法

1.1 数据提取

1.1.1 目标药物ADE 源数据收集 下载2016年第一季度至2021年第二季度共22 个季度的数据，选择“个人信息记录”“不良事件记录”“药物使用记录”和“治疗结果记录”数据表，导入MySQL软件后进行数据处理。去除重复报告后，分别以“ENOXAPARIN”“LOVENOX”“DALTEPARIN”“FRAGMIN”“FONDAPARINUX”“ARIXTRA”为关键词进行检索，以获取以依诺肝素、达肝素、磺达肝癸为首要怀疑药物的ADE 报告。

1.1.2 药品不良事件编码系统 FAERS 所上报的ADE 编码基于《ICH 国际医学用语词典》（MedDRA）。MedDRA 通过5 个等级的结构进行归属和关联，包括低位语（lowest level term，LTT）、首选语（preferred terms，PT）、高位语（high level term，HLT）、高位组语（high level group term，HLGT）、系统器官分类（system organ class，SOC）及相关中文术语[8]。ADE 报告中的术语均依据MedDRA 中的PT 进行编码，提取报告时采用PT 对ADE 报告进行限定。参照MedDRA 23.0 版，可将ADE 报告根据PT 映射到对应的SOC 和汉语语义，从而得到可作进一步计算和统计的基础数据[9]。

1.2 数据分析

1.2.1 信号挖掘方法 目前国际上存在多种成熟的ADE 挖掘算法[10]，本研究采用的是FDA 推荐的比例失衡法中的报告比值比法（reporting odds ratio，ROR）和英国药品和保健品管理局（medicines and healthcare products regulatory agency，MHRA）的综合标准法（简称MHRA 法），分别计算ROR 和比例报告比值比（proportional reporting ratio，PRR）。ROR 法和MHRA 法具有计算简单、结果一致性好等特点[11]。此方法基于比例失衡法四格表，结合ROR 法和MHRA 法计算出ROR 值和PRR 值[10-12]。本研究的统计分析采用Microsoft Excel 2019 软件。

1.2.2 数据筛选 当目标药物ADE 发生的频率显著高于整个数据库的背景频率，且达到特定阈值时就产生了一个ADE 信号。ROR 值和PRR 值可分析不良反应与药物的关联强度，即ROR 值和PRR 值越大，目标药物与ADE 的关联性越强[13]，具体标准为：ROR 法中目标药物ADE 报告数不少于3 例且95%的可信区间（95%CI）下限大于1 的事件和PRR 法中目标药物ADE 报告数不少于3 例且PRR ≥2、c2≥4 的事件[14]。

2 结果

2.1 纳入数据基本情况

从2016年第一季度至2021年第二季度共22个季度的ADE 数据中，共获得首要怀疑药物为依诺肝素的ADE 133 99 例次，报告数4906 份；首要怀疑药物为达肝素的ADE 2475 例次，报告数784份；首要怀疑药物为磺达肝癸的ADE 2214 例次，报告数801 份。每类药物对应的ADE 报告中患者性别、年龄构成以及上报国家的基本信息见表1。

表1 目标药物ADE 报告的基本信息Tab 1 Basic information of ADE reports

2.2 纳入报告信号分析

根据阈值标准筛选信号，并排除产品问题、各类损伤、中毒及操作并发症、各种手术及医疗操作和社会环境等与药物无关的信号，最终获得有效信号PT 和累及SOC。经统计，依诺肝素ADE 报告共挖掘得到信号243 个（包含5037例次），涉及20 个SOC；达肝素ADE 报告共挖掘得到信号87 个（包含651 例次），涉及17 个SOC；磺达肝癸ADE 报告共挖掘得到信号73 个（包含797 例次），涉及15 个SOC。

2.2.1 三种药物ADE 信号所累及的SOC 比较三种药物累及SOC 与ADE 数构成比见表2 和图1。三者均主要累及全身性疾病及给药部位各种反应、血管与淋巴管类疾病、胃肠系统疾病、血液及淋巴系统疾病和各类神经系统疾病等。依诺肝素累及的SOC 种类最多，主要集中于全身性疾病及给药部位各种反应（26.03%）、血管与淋巴管类疾病（18.66%）；达肝素主要集中于血管与淋巴管类疾病（16.44%）、胃肠系统疾病（15.51%），未累及免疫系统疾病；磺达肝癸主要集中于血管与淋巴管类疾病（26.60%）、血液及淋巴系统疾病（17.44%），未累及肝胆系统疾病、代谢及营养类疾病、感染及侵染类疾病等。

图1 三种药物各系统不良事件数构成比分布Fig 1 ADE proportion in involved SOC of three heparin drugs

表2 三种药物累及系统信号数与不良事件数构成比Tab 2 ADE signals and proportion in involved SOC of three heparin drugs

2.2.2 三种药物的ADE 信号比较 三种药物ADE 报告数量排名前20 位以及ADE 信号强度排名前20 位的PT 分布如表3、4 所示。

表3 三种药物累ADE 报告数前20 位的PT 比较Tab 3 ADE reports in the top 20 of PT's frequency of three heparin drugs

3 讨论

3.1 三种药物ADE 发生的人口学特点

本次研究所纳入的三种药物的ADE 报告数量中，依诺肝素最多，其次为磺达肝癸、达肝素。三种药物的ADE 报告中患者的年龄段分布相似，平均年龄均在60 多岁，报告国家主要集中于美国、法国、英国、意大利、德国。在性别方面，三种药物均呈现出女性不良事件发生比例多于男性的现象，这提示肝素类药物的不良反应可能存在性别相关性。一项研究观察到290 名接受了心脏或骨科手术的患者中，术后发生肝素诱导的血小板减少症（heparin induced thrombocytopenia，HIT）的女性比例更高，该研究同时通过一项普通肝素和LMWH 的随机对照试验研究HIT 患者与性别的关系，最终得出结论为女性患HIT 的风险更大，体现了肝素类药物不良反应的性别相关性[15]，但此研究仅涉及HIT 这一种不良反应，其他不良反应是否存在性别相关性有待继续研究。

3.2 三种药物ADE 累及SOC 及关联性比较

三种药物共同累及的SOC 及其包含的主要PT 分别为全身性疾病及给药部位各种反应（注射部位痛、注射部位青肿、装置相关损伤）、血液及淋巴系统疾病（贫血、血红蛋白减少、血小板减少）、血管与淋巴管类疾病（出血、血肿、出血性休克）、各类神经系统疾病（颅内出血、大脑出血、大脑血肿）、胃肠系统疾病（胃肠出血、腹壁血肿、黑便）。引起给药部位反应与皮下注射给药有关，皮下注射可能引起药液渗入毛细血管和刺激局部神经，出现皮下出血、瘀斑和疼痛，注射装置制备工艺、操作手法的差异也可影响这类ADE 的发生风险[16-17]，三种药物以依诺肝素ADE 上报量最多。血液系统发生贫血、血红蛋白减少不排除为药物引起出血后所致。后三个SOC的主要PT 均为出血相关事件。以上ADE 与药品说明书收录的常见不良反应基本相同，说明本研究具有一定的可信度。其他上报量较多的PT 如肺栓塞、深静脉血栓形成、血小板减少等无法与

原发疾病区别，在此不作讨论。

表4 三种药物累ADE 报告强度前20 位的PT 比较Tab 4 ADE reports in the top 20 of PT's signal strength of three heparin drugs

对比三种药物ADE 所累及系统的差异，达肝素未累及免疫系统疾病，而依诺肝素和磺达肝癸累及该系统的PT 包括交叉敏感反应、Ⅳ型超敏反应、赋形剂反应等过敏反应。检索相关文献发现，不同低分子肝素制剂的致敏性差异仍未有明确结论。起初有学者认为肝素分子量大小影响其致敏性，但后续研究推翻了此观点[18-19]。一项系统评价虽然对不同LWMH 和磺达肝癸引起迟发性过敏相关皮肤损害的因素进行分析，发现那屈肝素发生迟发性过敏的风险最高，但未统计到达肝素、磺达肝癸的数据[20]，因此仍需要大规模的随机对照试验来比较不同LMWH 以及磺达肝癸的致敏潜力。

肝胆系统疾病的不良事件数构成比分别为依诺肝素3.04%，达肝素1.69%，磺达肝癸0%。依诺肝素和达肝素在该系统的主要PT 有肝细胞损伤、肝损伤、胆汁淤积性肝炎，检索三种药物引起转氨酶升高的报告数分别为依诺肝素23 例、达肝素5 例、磺达肝癸0 例。LMWH 主要在肝脏经脱硫和/或解聚作用代谢，而磺达肝癸约有64%～77%通过肾脏以原形药物排泄[21]，代谢途径不同可能是导致LMWH 和磺达肝癸肝毒性不同的原因之一。

出血是肝素类药物最需要关注的ADE。出血患者接受抗凝治疗的获益与其出血风险需要权衡，磺达肝癸因无解救剂逆转其效应，不被推荐用于出血高风险患者，LWMH 通常作为长期抗凝药治疗早期的桥接治疗，使用周期短且可用鱼精蛋白解救[22]，被认为安全性较高，但仍有多起案例报道LWMH 诱发患者自发性出血并导致死亡[23]。本研究发现，依诺肝素、磺达肝癸与腹壁血肿、腹膜后出血、腹膜后血肿的关联性强于达肝素，达肝素、磺达肝癸与大脑出血、颅内出血的关联性强于依诺肝素。腹膜后出血和颅内出血因发病率和致死率高，被认为是重大出血事件，本研究为出血患者制订个体化LMWH 治疗方案提供参考。

HIT 是肝素类药物引起的少见但非常严重的ADE，属于特异性自身免疫性疾病，血小板释放的血小板第4 因子（PF4）与肝素结合形成复合物（PF4-H），刺激机体免疫细胞产生应答，释放抗PF4-H 抗体（即HIT 抗体），该抗体可在血液中存留50 ～90 d，对血小板及内皮细胞造成损伤，以血小板减少及血栓形成为主要表现[24-25]。本研究纳入的HIT 相关报告分别为依诺肝素73 例、达肝素18 例、磺达肝癸22 例，三种药物与HIT 的关联度差异不大。但已有数据显示LMWH 引发HIT 的风险在0.1%～1.0%，而磺达肝癸只含有与抗凝血酶结合的戊糖结构，不具抗原性，理论上不与PF4结合，无诱发HIT 抗体的风险[26-27]。我国2017 版《肝素诱导的血小板减少症中国专家共识》[28]提及，磺达肝癸对于既往有HIT 病史的患者可能是安全的，即使证据不足也推荐对发生HIT 的患者使用磺达肝癸治疗。故磺达肝癸引发HIT 的风险需要更多的临床数据来证明。

3.3 研究方法的局限性

本研究通过对FAERS 数据库中大量ADE 报告的信号挖掘，能反映药品上市后的安全性，但其局限性在于：该数据库属于自发呈报系统，提交报告时FDA 未严格要求证明ADE 和药品之间的因果关系，可能会造成报告结果的随意性；填写ADE 信息受不同报告者的主观判断影响，同一ADE 来源于不同报告者时可能采用不同描述，即使通过术语标准化后仍无法消除，导致计算存在误差；上报国家多数来自于欧美国家，亚洲地区报告偏少，数据存在人种差异，不一定能真实反映中国用药人群的ADE 情况。此外，ROR 和MHRA 法虽然灵敏度高，但样本量大时容易出现假阳性信号，而且比例失衡法计算得出的关联性仅代表ADE 与药物在统计学上有关联，并不意味着生物学上有必然的因果关系，其关联性仍需通过临床研究来进一步评估，但本研究经计算得出的结论仍可为未来展开药物ADE 相关的基础研究时，提供一定的研究方向和思路。

4 结论

本研究借助FAERS 数据库挖掘依诺肝素、达肝素和磺达肝癸的ADE 信号，发现三者存在一定差异：在出血事件方面，依诺肝素、磺达肝癸与胃肠系统出血（尤其腹膜后出血事件）的关联性最强，达肝素、磺达肝癸与神经系统出血（尤其颅内出血事件）的关联性最强，提示对于存在腹膜出血倾向的器官损伤（如腹膜后肿瘤切除术后）的患者可优先考虑达肝素，对于近期有颅内出血史、脑手术史以及有脑出血高风险的患者，可优先考虑依诺肝素；在非出血事件方面，未见达肝素引起过敏反应相关事件，但由于LMWH 和磺达肝癸的致敏机制及差异尚未明确，临床使用这类药物时仍需根据患者的个体风险进行选择；未见磺达肝癸引起肝损伤相关事件，患者出现肝功能损伤时可优先考虑该药。这些都可为存在相关风险疾病的患者在肝素类药物的选择上提供一定参考，以降低不良反应的发生，促进临床合理用药。