社区医院中成药不适宜联用目录清单的建立及用药调研

王宇光，卢云涛，孔令伟*，金锐（.北京交通大学社区卫生服务中心，北京 00044；2.中国中医科学院西苑医院，北京 0009）

作为中医药治疗的重要组成部分，中成药在基层医疗使用情况复杂，临床合理使用面临很大挑战。一方面，中成药品种数日益增多，其在基层医疗机构的临床使用量也越来越大，其中联合用药又占有很大比重。据初步统计，基层医疗机构的中成药处方占全部处方的50%以上，其中又有70%以上的处方涉及联合用药[1]。另一方面，中成药联合使用的合理性评价方法存在较大欠缺，对于联用药物是否属于重复用药、是否存在药性冲突等问题，始终没有客观化、标准化的评价方法，而主要是依据个人经验的主观判定。所以，基层医疗机构亟需一个科学、简要的中成药不适宜联用目录，为临床医师处方用药、药师处方点评和医保控费提供参考。

从临床实际看，中成药联合用药时容易出现不合理用药问题，其中尤以重复用药、寒热冲突、药势冲突等最为常见[2-3]。例如，治疗咳嗽的通宣理肺丸与羚羊清肺丸的联用属于寒热冲突（一热一寒），强力枇杷露与苏黄止咳胶囊的联用属于药势冲突（一敛一宣），感冒清热颗粒与杞菊地黄丸的联用也属于药势冲突（一解表一滋补）等。这些不合理联用会影响临床治疗的有效性和安全性，应作为处方点评和审核的重点。

同时，中成药不同于中药饮片处方，由于组方配伍固定且可查，故其功效特征和适应证也基本固定；同时，中成药说明书也是经过国家药品监督管理局批准的法律文书，用法用量和配伍禁忌方面也有据可查[4]。根据这些文本语义信息，再加上对组方药味的相似度、君臣佐使的分析，便可形成对于中成药联用后合理性的客观评价。本研究旨在前期专家共识基础上，构建中成药不适宜用药的科学评价体系，并基于我院药品目录，形成我院中成药不适宜用药目录清单。

1 构建我院中成药不适宜联用目录

2018年，北京市卫健委社区处方点评工作组主持编写了《北京市基层医疗机构中成药处方点评共识报告（2018 版）》[2]（以下简称《共识报告》），规定了基层医疗机构的中成药处方合理性审查工作的基本流程和规范，也界定了中成药适应证不适宜、遴选药品不适宜、用法用量不适宜、联合用药不适宜等多种不合理用药的评价标准，为社区开展中成药合理用药工作提供了参考。

我院目前共有中成药125 种（含2 种中西药复方制剂和1 种按西药管理的中药提取物制剂），根据《共识报告》的推荐建议，将这125 种中成药两两配伍后形成的重复用药组合、寒热冲突组合、解表与滋补不当联用组合和违反“十八反、十九畏”的配伍禁忌组合，逐一寻找和识别出来。

1.1 重复用药识别

《共识报告》第23 条陈述规定：“治疗目的相同、位于医保目录同一功效亚类，尤其是含有相同君药、或含有至少3 种相同中药成分（以炮制品计）、或含有的相同中药成分（以炮制品计）数量占比超过30%的两个中成药足量联用时，应当视为重复用药；内服联合外用时、先后交替使用或减量（与说明书标准量相比减少30%以上）联用时、急危重症抢救用药时，可不视为重复用药”[2]。该条共识的认可度为高，推荐度为高。考虑到实际操作难易度，笔者将其进行简化，采取重复药味占比超过30%＋功效重复的双因素判别方法[2-3]，共识别得到51 组重复用药的联用组合，包括柏子养心丸＋心神宁片（重复药味占比66.7%/30.8%，功效均含有养血和安神）、补中益气丸＋八珍益母丸（重复药味占比50.0%/44.4%，功效均含有益气）、牛黄降压丸＋安脑片（重复药味占比50.0%/46.7%，功效均含有清热、祛痰和安神）、稳心颗粒＋血塞通胶囊（成分全包含，功效均含有活血化瘀）、速效救心丸和复方丹参滴丸（重复药味占比50.0%/33.3%，功效均含有行气和活血化瘀）、维C 银翘片＋连花清瘟颗粒（重复药味占比30.8%/30.8%，功效均含有解表和清热解毒）、加味逍遥丸＋八珍益母丸（重复药味占比55.6%/55.6%，功效均含有健脾益气和养血）等，将这些中成药的足量联用认定为重复用药。

同时，不同重复用药组合的严重程度不同，应根据药品联用的不良反应风险、功效互补程度和医师执业类别等情况，给予分类管理。例如，柏子养心丸与人参健脾丸虽符合界定为重复用药的条件，但由于重复药味非毒烈性饮片，且两个中成药的主要适应证不同，若中医科经准确辨证后用于气虚失眠合并腹泻的患者，则可不视为重复用药，但也建议酌情减量。

1.2 寒热冲突识别

《共识报告》第26 条陈述规定：“治疗同一疾病（中医或西医概念）的寒性中成药与热性中成药不宜联合使用，明确诊断为寒热错杂证的处方除外”[2]。根据要求，通过中成药说明书功能主治、药味组成和注意事项的信息，共识别得到药性纯粹的热性中成药6 个（通宣理肺丸、艾附暖宫丸、良附丸、附子理中丸、复方小活络丸、藿香正气水），药性纯粹的寒性中成药17 个（牛黄上清胶囊、连花清瘟胶囊、复方青黛胶囊、蓝芩口服液、康妇炎胶囊、牛黄清胃丸、地榆槐角丸、龙胆泻肝丸、霍胆丸、连翘败毒丸、羚羊清肺丸、小儿咽扁颗粒、复方金钱草颗粒、小儿感冒宁合剂、金莲花胶囊、清开灵片、消银颗粒），这两类中成药之间的任意组合均为寒热冲突，共计102 种组合。

1.3 解表与滋补不当联用的识别

《共识报告》第22 条陈述规定：“无论是否发热，感冒期间均不宜服用滋补类中成药，包括但不限于以熟地黄、阿胶、制何首乌、女贞子、淫羊藿为君臣药，同时在药品说明书上标示“感冒期间不宜服用”或等价概念的滋补类中成药。可用于气虚、表虚外感的平补固表类中药（包括但不限于党参、甘草、桂枝）不在此列”[2]。根据要求，共识别得到滋补性和温补性中成药13 个（同仁乌鸡白凤丸、坤宝丸、六味地黄丸、八珍益母丸、仙灵骨葆胶囊、石斛夜光丸、人参归脾丸、八珍益母胶囊、杞菊地黄丸、金匮肾气丸、补中益气丸、知柏地黄丸、附子理中丸），解表药20个（通宣理肺丸、感冒清热颗粒、藿香正气水、霍胆丸、小儿肺热咳喘口服液、强力枇杷露、芎菊上清丸、小儿咽扁颗粒、连花清瘟胶囊、小儿感冒宁合剂、黄氏响声丸、防风通圣丸、连翘败毒丸、复方鲜竹沥液、金莲花胶囊、清开灵片、消咳喘片、苏黄止咳胶囊、维C 银翘片、羚羊清肺丸），这两类中成药之间的任意组合均为解表与滋补不当联用，共计260 种组合。

1.4 十八反、十九畏配伍禁忌组合的识别

《共识报告》第27 条陈述规定：“由于存在争议，十八反、十九畏可暂不作为中成药配伍禁忌的点评内容，但应当向临床医师提示；同时，含有其中毒性中药的中成药仍需按照含毒性饮片中成药严格管理”[2]。根据要求，共识别到含有川乌、草乌或附子的中成药4 个（附子理中丸、金匮肾气丸、复方小活络丸和尪痹颗粒），含有半夏或贝母的中成药5 个（藿香正气水、黄氏响声丸、柏子养心丸、复方鲜竹沥液和香砂六君丸），这两类药物的联合使用违反了“十八反、十九畏”配伍禁忌，共计20 组。我院药品目录中没有含有海藻、京大戟、甘遂、芫花和藜芦成分的中成药，故不存在其他的十八反、十九畏配伍情况。

1.5 不适宜联用目录清单的制作与使用

确定了基于我院目录的中成药重复用药、寒热冲突、解表与滋补的不当联用和十八反、十九畏配伍禁忌的药品联用组合之后，将所有信息制作成一张不适宜联用目录表单，经院办同意后，打印放置在临床医师的诊室，以供临床医师开具处方时参考。

2 真实社区用药患者的用药调研

确定不适宜联用目录清单之后，积极与信息部门协调，在药师发药或医师处方信息系统中，搜索在一定时间段内开具了这些不适宜联用药品组合的患者，记录其姓名、年龄、性别、处方日期、处方药品名称等信息，明确患者是否为家医签约患者，寻找联系方式，开展随访调研工作。

自2020年起，在医院伦理委员会审查备案之后，课题组分阶段进行了两次真实用药患者的随访调研。目标人群为治疗方案中包含表1 中任意重复用药组合的患者。第一次调研是在2021年3月，对在2020年10月1日至12月31日的9276张处方进行系统分析，筛选出发生频次大于5 例的重复用药组合2 种，包括强力枇杷露与复方甘草片的联用处方16 例（男8 例，女8 例，年龄19 ～78 岁），维C 银翘片与连花清瘟胶囊的联用处方14 例（男11 例，女3 例，年龄19 ～64 岁）。第二次调研是在2022年7月，对在2022年1月1日至6月30日的18 179 张处方进行系统分析，筛选出发生频次大于5 例的重复用药组合2 种，包括加味逍遥丸和八珍益母丸的联用处方20 例（男0 例，女20 例，年龄20 ～59 岁），加味逍遥丸和人参归脾丸的联用处方13 例（男1 例，女12 例，年龄25 ～81 岁）。

在系统中检索患者的联系方式，对留有联系方式的患者，采用短信形式发出调研，希望患者通过短信回复数字的形式简要告知服药效果：1为安全有效，2 为有效但有轻微副作用，3 为效果不佳。在24 h 内收集有效问卷，计算回收率。问卷发出和返回的数量，以及患者回复的情况见表1。由此可知，两次问卷的整体回收率为52.4%。在不同重复用药组合的回收问卷中，均有患者认为此类治疗方案“有效但有轻微副作用”或“效果不佳”，占25%～40%。其中，第一次调研的感冒类中成药联用，疗程不超过7 d，选择“有效但有轻微副作用”或“效果不佳”的患者占40%。第二次调研的补益类中成药联用，疗程均在20 d 以上，选择“有效但有轻微副作用”或“效果不佳”的患者占25%。

表1 两次患者随访和问卷调研的结果Tab 1 Patient follow-up and questionnaire surveys

依据此结果，完善中成药不合理联用目录。在重复用药组合强力枇杷露＋复方甘草片、维C银翘片＋连花清瘟胶囊、加味逍遥丸＋八珍益母丸、人参归脾丸＋加味逍遥丸的备注区域增加提示性语言为：“部分患者服用后效果不佳或出现轻微副作用”，提示临床医师应关注上述药品联用的必要性。

3 讨论

中成药是在中医药理论指导下，有着明确适应证和功效特点的成方制剂，在社区医疗机构应用广泛。目前，很多社区医疗机构的中成药品种占比、金额占比都超过了半数，临床应用广泛，不合理用药高发，是社区药学工作的重点。对于中成药的合理使用，长期以来缺少技术标准，给基层药师的工作带来很大困惑。2018年版的专家共识发表后，为社区药师的药学工作提供了指导性文件，促进社区药师开展中成药用药合理性评价和干预工作。

同时，对于药师评价干预的不合理处方，是否真的存在疗效不佳，或药害风险增加的情况，长期以来也缺少数据支持。所以，开展不合理处方用药患者的随访调研，收集用药后的有效性和安全性信息，积累某些特定不合理处方类型的真实世界循证数据，对于中成药处方审核与点评的深入发展具有重要意义。但是，也需要看到，不合理用药的潜在风险是很复杂的，有些风险很快就能表现出来，而另一些风险并不一定能够通过短期的随访发现，而不同患者的基础疾病和合并用药的不同也会对随访结果产生干扰。所以，怎样开展不合理用药潜在风险的真实世界研究，怎样将这种研究的结果用于指导处方审核和点评，将是未来一段时间的工作重点。

本研究开展的初步随访调研，在一定程度上佐证了中成药重复用药存在的潜在风险，体现了药学点评工作的价值。但是，由于目前我院已经实施了严格的处方审核与点评，包括重复用药在内的不合理处方数已经大幅降低，故筛选得到的样本量有限。未来可继续联合区域内的其他医疗机构，开展大样本的、同质化的患者随访研究，提高研究证据的可信度。