奥密克戎亚变体BA.2 的病毒学特点及防控

姚晓文，王 蓉，王彩红，周玉霞，于晓辉，张久聪

（1. 甘肃中医药大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730000；2. 中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院消化内科，甘肃 兰州 730050）

新型冠状病毒肺炎（Coronavirus disease 2019，COVID-19）大流行对全球公共卫生构成巨大威胁。截至2022 年3 月15 日，全球累计确诊病例已达4.7亿［1］。COVID-19 由严重急性呼吸综合征冠状病毒2（Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）感染引起，随着SARS-CoV-2 的不断进化，出现了多个传染性和致病性强的变异株。其中，具有更强的传播力和致病力的变异株被世界卫生组织（World health organization，WHO）归类为“关切变异株”（Variant of Concern，VOC），包括阿尔法（Alpha，B.1.1.7）、贝塔（Beta，B.1.351）、伽马（Gamma，P.1）、德尔塔（Delta，B.1.617.2）、拉姆达（Lambda，C.37）和奥密克戎（Omicron，B.1.1.529）变 异 株［2］。Omicron 变 异 株 于2021 年11 月 初 在 非洲首次被发现，并迅速成为全球新冠肺炎的主要致病 株。2021 年11 月26 日，WHO 将Omicron 变 异 株指定为第5 个“VOC”。目前，Omicron 出现多个亚变 体，主 要 包 括BA. 1（B. 1.1.529.1）、BA. 1.1（B. 1.1.529.1.1）、BA. 2（B. 1.1.529.2）、BA. 3（B.1.1.529.3）［3］。感染亚变体BA.2 的人数在多个国家和地区呈持续上升趋势，给疫情防治防控带来巨大挑战。本文就Omicron 亚变体BA.2 的病毒学特征以及疫情防控对策等方面最新进展进行简要阐述。

1 Omicron 变异株主要亚系及特征突变

目前，Omicron 变异株已经成为全球主要的关切变异株，包括几个具有显著不同遗传特征的亚变体：BA.1、BA.1.1、BA.2 和BA.3。截至2022 年3 月26 日，BA.1 的累积患病率占12%（在至少158 个国家检测到），BA.1.1 占10%（在至少145 个国家检测到），BA.2 占5%（在至少103 个国家检测到），BA.3占不到0.5%（在至少21 个国家检测到）［4］。据GI⁃SAID 最新数据，对Omicron 变异株主要亚变体的特征突变进行分析发现，亚变体BA.2 和BA.1 具有显著的多样性。 BA.3 没有特异性突变，是BA.1 和BA.2 谱系的刺突蛋白突变的组合。Omicron 亚变体BA.1、BA.2、BA.3 刺突蛋白上分别有30、29 和19个突变。而BA.1.1 共享来自BA.1 的30 个突变，并存在一个独特的突变：R346K。Omicron 亚变体BA.1、BA.2 在刺突蛋白的受体结合域（Receptorbinding domain，RBD）中 共 同 含 有19 个 突 变（G142D、G339D、S373P、S375F、S477N、T478K、E484A、Q493R、Q498R、N501Y、Y505H、D614G、H655Y、N679K、P681H、N764K、D796Y、Q954H 和N969K）。其中N501Y 和Q498R 突变已被证实能增强与病毒血管紧张素转换酶2（Angiotensin con⁃verting enzyme 2，ACE2）受 体 的 结 合；H655Y，N679K 和P681H 突变能增加尖峰切割并促进病毒传播［5］。BA.1 有不同于BA.2 和BA.3 的5 个突变位点（S371L、G496S、T547K、N856K 和L981F），这可能是导致BA.1 起初传播性明显高于其他两个亚变体的关键。

Omicron 亚变体BA.2 具有10 个独特的RBD 突变 位 点：T19I、L24S、del25/27、V213G、S371F、T376A、D405N、K417N、N440K 和R408S。RBD 是治疗性抗体和疫苗接种或感染引起的抗体的主要靶点，这些独特的突变是影响Omicron 亚变体BA.2治疗性单抗和疫苗有效性的关键，但亚变体BA.2刺突蛋白中没有del69/70，而BA.1 和BA.3 都有。这使得BA.1 和BA.3 亚变体在PCR 检测中会出现刺突蛋白基因脱靶（S gene target failure，SGTF），这是其区别于Delta 等其他变异株的重要特征，因此较容易被发现。而亚变体BA.2 基因组不具备SGTF，使得BA.2 在PCR 检测时更难以被辨识［6］。所以Omicron 亚变体BA.2 又被称为“隐形变异株”［7］，需要基因测序等更复杂耗时的手段才能被识别。

2 亚变体BA.2 的特性

Omicron 亚变体BA.2 引起SARS-CoV-2 的新一轮感染，导致很多国家新冠肺炎病例数激增，并逐渐在包括欧洲部分地区在内的世界各地占主导地位。由于亚变体BA.2 具有传染性强、传播速度快、免疫逃避能力强，并且症状相对较轻、隐匿性强、发现难等特点，逐渐成为COVID-19 大流行期间的新挑战。

2.1 流行病学

随着各国放松对新冠肺炎疫情的防控，Omi⁃cron 亚变体BA.2 由于隐匿性及传染性强等病原学特点，一出现便迅速传播，使得包括意大利、法国、荷兰和瑞士在内的一些欧洲国家感染新冠肺炎的患 者 数 都 出 现 激 增。2022 年3 月14 日～20 日，1 周内意大利新冠肺炎病例比本月初增加了43%，而法国新冠肺炎病例增加了36%［8］。同时，据全球共享流感数据倡议组织监测数据显示，英国已报告13 7726 例亚变体BA.2 新冠病毒变异株感染病例，是目前全球感染亚变体BA.2 病例数最多的国家［9］。早在2022 年3 月6 日，英国每周新增感染亚变体BA.2 的确诊病例已超过80%［10］。据3 月22 日美国疾病控制和预防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）发布的数据显示，美国新增新冠确诊病例中有超过三分之一的患者感染的都是Omicron 亚变体BA.2。而美国东北部新英格兰地区和纽约地区Omicron 亚变体BA.2 占所有新增感染病例的一半以上［11］。

Omicron 亚变体BA.2 正在取代最初的亚变体BA.1 在世界各地占主导地位，包括英国、丹麦、德国、瑞典和中国［8］。丹麦是第一个亚变体BA.2 感染病例取代BA.1 的国家。自2021 年12 月5 日丹麦发现首例感染亚变体BA.2 病例后，不足10 周BA.2 的患病率在测序样本中从小于0.1% 上升到89.2%［12］。2022 年1 月中旬，我国香港地区 发现首例感染Omicron 亚变体BA.2 病例。尽管立即采取了严格的公共卫生措施，但BA.2 的传播并没有得到控制，甚至主导了香港第5 波疫情的爆发［13］。Omicron 亚变体BA.2 以3.4 d 的倍增时间在香港迅速传播，每日新增病例数呈指数增长。据香港卫生署卫生防护中心数据显示，从2021 年12 月31 日～2022 年3 月15 日零点香港第5 波疫情已累计报告新冠感染人数超74.8 万，其中3 月14 日单日新增感染病 例 数 超2.7 万［14］。2022 年3 月1 日～4 月18 日，49 d 内全国累计报告本土感染者已超过49.7 万例，波及31 个省。其中上海市疫情仍处于高位水平，社区传播风险仍然较高，累计报告本土确诊病例超过2.7万例，累计报告无症状感染者超过37 万。连续数日，上海市每天新增感染人数超过2 000 例，每日新增无症状感染人数超2 万，防控形势依然严峻［15］。吉林省疫情总体呈下降趋势，河北、江苏、浙江、安徽等省疫情总体趋于平稳，但地区之间交叉输入影响明显，疫情发生地的社区传播风险持续存在。目前亚变体BA.2 所致的新冠肺炎疫情正处于快速上升期，国内外防控形势仍很严峻。

2.2 传染性

Omicron 亚变体BA.2 是目前传染性最强的变种之一。吉林省疾控中心通报，亚变体BA.2 比BA.1 传染性增加了30%，传播力更强。如果出现社区传播，感染病例数在2～3 d 内可以翻倍［16］。同时，Chen 等［17］调查发现亚变体BA.2 传染性分别是Delta 变异株、亚 变 体BA.1 的4.2 倍和1.5 倍。张文宏表示，上海此次流行的亚变体BA.2 的基本传播数（R0值）为9.5，是原始株的3～5 倍。此外，刺突蛋白RBD 和ACE2 之间的结合自由能（Binding free energy，BFE）与病毒的感染性成正比［18］。通过检测Omicron 变异株、SARS-CoV-2 其他主要变异株以及Omicron 亚变体刺突蛋白RBD 突变引起的RBDACE2 复合体的BFE 变化，发现亚变体BA.2 的BFE 值远高于SARS-CoV-2 的其他变异株，是目前传染性最强的变异株之一［17］。

感染Omicron 亚变体BA.2 的患者更有可能感染家庭接触者。英国卫生安全局调查发现，亚变体BA.2 患者家庭接触者的感染率为13.4%（接触2～7 d 内），高于亚变体BA.1 的家庭接触者的感染率（10.3%）［19］。此 外，Frederik 等［20］对2021 年12 月 底至2022 年1 月初丹麦家庭聚集性疫情调查中发现，在感染Omicron 亚变体BA.2 的家庭中，家庭接触者的二次发病率（Secondary attack rate，SAR）约为39%，高于感染亚变体BA.1 的家庭接触者的SAR（29%）。此外，丹麦一项研究发现，亚变体BA.2 还可以重新感染之前感染过BA.1 的痊愈患者，且感染BA.1 后再次感染BA.2 的大多数人年龄小于20岁且未接种疫苗［21］。因此，我们预计Omicron 亚变体BA.2 最终可能取代Omicron 亚变体BA.1，成为全球新冠肺炎大流行的下一个主导变异株。

2.3 致病性

2022 年3 月8 日WHO 发布的“新冠 肺 炎每周流行病学报告”显示，多地持续报告Omicron 变异株比Delta 变异株的疾病严重程度降低［22］。英国卫生安全局表示，与亚变体BA.1 相比，目前没有证据表明英国感染亚变体BA.2 患者的住院率有所增加［23］。同时丹麦国家血清研究所对932 例COVID-19 患者研究发现，亚变体BA.1 和BA.2 的住院风险没有差异［24］。国家卫健委医政医管局局长焦雅辉介绍，截至2022 年3 月15 日上午吉林省在院病例8 201 例中，95% 以上的患者是无症状感染者和轻型病例［25］。3 月10 日英国《每日邮报》称，COVID-19 在英国的病死率下降了7 倍，仅为0.03%，已经低于流感。但感染亚变体BA.2 患者的入院平均年龄显著低于感染BA.1 患者（40 岁vs.51 岁）。

与早期SARS-CoV-2 原始株相比，Omicron 亚变体BA.2 致病性较低，可能与突变位点的差异有关。刺突蛋白介导病毒与ACE2 受体的附着、膜融合，使得病毒能进入宿主细胞，也是中和宿主免疫反应引起的抗体的主要靶点，刺突蛋白的突变能影响病毒的传播和致病性［26］。研究发现，亚变体BA.2刺突蛋白的常见突变中，Q493R、N501Y、Q498R、T478K 和Y505H 与ACE2 受体的结合亲和力最高，有可能增加传染性和传播性，E484K 突变可以通过减少中和抗体的结合，导致部分免疫逃逸，有利于再感染［27］。而N440K 和E484 突变与ACE2 受体的结合亲和力最低［28］。但不同突变间相互作用似乎可以恢复由于K417N 和Y505H 等其他变化而失去的ACE2 结 合 效 率。 另 外，K417N、E484A 和Q493R 对许多抗体具有很大的破坏性［17］。亚变体BA.2 刺突蛋白的独特突变中，S477N 突变与宿主细胞的亲和力下降，D405N 突变与ACE2 受体结合的亲和力最低，T376A、D405N 和R408S 突变可能会降低许多抗体的效力［17］。T76I 突变会影响抗体结合效率并有助于免疫逃逸。已证实Omicron 亚变体BA.2 逃避当前疫苗的能力也比Omicron 亚变体BA.1 高30%，且是Delta 变异株的17 倍。此外，病毒载量检测提示，与初次感染相比Omicron 亚变体BA.2 再感染的病毒浓度低于最初感染BA.1 的病毒浓度［20］。

2.4 疫苗的有效性

疫苗接种是预防和限制SARS-CoV-2 感染重要且有效的工具。COVID-19 疫苗的有效性普遍较高，尤其是在预防严重疾病、住院和死亡方面。调查丹麦家庭发现，完全接种和加强免疫接种的个体对BA.2 的易感性比亚变体BA.1 高。且与接种疫苗的个体相比，未接种疫苗的个体对亚变体BA.2的易感性更高。英国卫生安全局提供的数据发现，两针疫苗对于亚变BA.2 的防护率有限，两剂疫苗接种25 周后，疫苗对亚变体BA.2 的有效率降至13%［18］；而在第三针加强针接种两周后，疫苗对预防亚变体BA.2 感染的有效率增加至70%。

Omicron 亚变体BA.2 还具有免疫逃避特性，进一步降低了疫苗接种对感染的保护作用。研究发现亚变体BA.2 可对当前疫苗逃脱能力增加27 倍，对当前疫苗的逃脱能力比BA.1 高约30%，是Delta变种的17 倍［19］。Daichi 等［29］实验发现亚变体BA.2对mRNA-1273 和ChAdOx1 疫苗引发的抗血清具有高度耐药性，BA.2 中和抗体能力分别比原始毒株降低18 倍和24 倍。Yu 等［30］研究接种两针辉瑞疫苗的个体血清中的中和抗体滴度发现，亚变体BA.2的中和抗体滴度降低了27 倍，接种6 个月后BA.2的中和抗体滴度降至20 以内；而接种三针辉瑞疫苗后两周，亚变体BA.2 的中和抗体中位滴度减少了8.4 倍，比BA.1 低1.4 倍。同时在感染亚变体BA.1的个体血清中的中和抗体滴度发现，感染后4 d BA.2 的中和抗体滴度低1.3 倍。可见，个体感染亚变体BA.1 后对BA.2 产生交叉免疫，即提供对亚变体BA.2 再感染的强有力保护，且接种疫苗后防御效果会更好。

2.5 单克隆抗体药物和抗病毒药物

抗病毒药物和单克隆抗体药物的研发和应用给遏制COVID-19 的大流行带来了希望。但随着更具传播性的变异株的出现，这些变异株刺突蛋白上位点的突变使变异株更容易逃避保护性免疫反应。Omicron 变异株在依赖RNA 的RNA 聚合酶（RNA dependent RNA polymerase，RdRp）和SARS-CoV-2的主要蛋白酶中都有突变，抗病毒药物以这些突变为作用靶标［31］。而亚变体BA.2 较Omicron 变异株新增了许多特异性突变，这引起了人们对现有抗病毒药物对Omicron 亚变体BA.2 有效性的担忧。目前抗病毒药物莫诺匹韦（Molnupiravir）和奈玛特韦（Nirmatrelvir）被美国食品药品监督管理局（Food and drug administration，FDA）授权紧急用于治疗COVID-19［32］。在SARS-CoV-2 感 染 的 仓 鼠 模 型中，莫诺匹韦、奈玛特韦这两种抗病毒药物不仅大大降低了仓鼠肺部的病毒载量，还有效地抑制仓鼠下呼吸道亚变体BA.2 的病毒复制。此外3CL 蛋白酶抑制剂S-217622 是口服抗新冠病毒候选药物，获得FDA 紧急使用权。S-217622 对多种变异株均有抗病毒活性，实验发现感染亚变体BA.2 的仓鼠在接受S-217622 治疗后上呼吸道感染减少，甚至鼻甲中的病毒滴度显著降低［33］。

单克隆抗体的研发是抗SARS-CoV-2 的重要环节。然而单克隆抗体容易发生病毒突变，特别是具有抗体抗性的突变。亚变体BA.2 对卡西里单抗（Casirivimab）、伊维德单抗（Imdevimab）几乎完全耐药［28］。报告称3 种广谱中和单抗（Sotrovimab、S2X259 和S2H97）对Omicron 变异株的中和活性保持不变，而其他单抗对Omicron 变异株的有效性降低［34］。2022 年2 月，FDA 已授权紧急使用4 种针对新冠病毒的中和抗体药物：Sotrovimab、Bebt⁃elovimab、REGEN-COV（Casirivimab/Imdevimab）、Evusheld（Tixagevimab/Cilgavimab）［28］。研 究 发 现亚变体BA.2 对Sotrovimab 的抵抗力比原始株高35倍［25］。FDA 表 明Sotrovimab 疗 法 在 感 染 亚 变 体BA.2 住院的患者治疗中疗效不佳，且在用于需要高流量氧气或机械通气的COVID-19 住院患者时，临床结局较差。因此2022 年4 月5 日FDA 不再授权Sotrovimab 在美国用于新冠治疗［35］。50%焦点减少中和试验（50% focus reduction neutralisation test，FRNT50）指中和50%病毒所需要的血清相对稀释度，FRNT50滴度越高，意味着血清针对特定病毒越有效。亚变体BA.2 感染的患者使用REGEN-COV抗体鸡尾酒疗法治疗后血清FRNT50滴度值比SARS-CoV-2 原始株和其他VOC 高出43～143.6倍，可见REGEN-COV 抗体鸡尾酒疗法能有效抑制Omicron 亚变体BA.2。Evusheld 对亚变体BA.2 有较低的FRNT50值，比原始株和VOC 高1.4～8.1倍［36］。且治疗性单抗（REGEN-COV、Evusheld）对亚变体BA.2 的中和活性低于对早期变异株，可以有效抑制感染亚变体BA.2 的金黄地鼠呼吸器官中的病毒感染［33］。目前发现这种治疗性单抗对Omi⁃cron BA.2 变异株有效。

3 应对亚变体BA.2 的防控策略

Omicron 亚变体BA.2 由于具有高度传染性，免疫逃避能力强、隐匿性强、发现难等特点，使得国内外COVID-19 病例数激增。由于其致病性较温和，不少患者早期没有表现出临床症状，但仍然有传染性且隐匿性更强，被发现时已造成更多的感染病例。无症状患者的存在使得疫情的风险大大增加。因此我们要加大措施来应对亚变体BA.2 的防控，主要采取“外防输入、内防反弹”总策略和“动态清零”总方针。防止疫情进一步扩散：第一，做到对重点场所、重点单位和重点人群的疫情常态化防控，尤其强调对入境人员的隔离观察并加强涉及境外冷链或货物运输的人每日监测，强化健康监测、疫苗接种、核酸检测、清洁消毒和应急处置等措施要求，遏制境外输入引发的本土传播；第二，多渠道宣传教育新冠肺炎防控知识，提高全民自我防疫意识和健康素养，倡导群众戴口罩、勤洗手、多通风、“一米线”、避免大规模聚集活动等；第三，鼓励无禁忌证的人群进行疫苗接种以及接种加强针，尤其是重点场所重点单位的重点人群，降低人群感染和发病风险；第四，做好自我防护，发现出现咽喉红肿或疼痛、咳嗽等症状，可以用抗原筛查方法做自我检测，如果发现阳性，要及时向当地防疫部门报告，以便及时处置；第五，加强科研力度，做好检测试剂的迭代，增加检测敏感性避免漏检。第六，加强有效疫苗和药物的研发，以应对Omicron 变异株及其不同的亚变体甚至还有将来未知的变异株。

4 小结

Omicron 亚变体BA.2 的出现和传播使许多国家和地区新冠肺炎病例激增，给全球疫情防控带来了巨大的挑战，威胁着人类健康。由于其表现出传染性强、传播速度快、致病性低和隐匿性强等特点，加大了疫情防控的难度。所以，及时采取有效的疫情防控措施，对遏制Omicron 亚变体BA.2 的感染和传播尤为重要。根据目前全球严峻复杂的疫情形势，疫苗接种仍然是我们疫情防控的重要手段之一。

作者贡献度说明：

姚晓文：选题和设计，文献检索以及文章撰写和修改；王彩红、周玉霞、王蓉：文献查阅；于晓辉、张久聪：文章的选题和设计。

所有作者声明不存在利益冲突。