糖尿病足溃疡患者多重耐药菌感染危险因素的系统评价和荟萃分析

陈 栋，刘信邦，常 柏

（1.天津中医药大学，天津 301617；2.天津医科大学朱宪彝纪念医院，天津 300134）

糖尿病足溃疡（diabetic foot ulcer ，DFU）是指由糖尿病引发下肢足部血管缺血性以及神经性病变从而导致足部深部组织出现一定程度上的感染、溃疡以及坏疽，严重时最终可导致截肢［1，2］。目前大多数重度DFU 患者需要使用抗生素药物进行治疗［3］。近年来，由于抗生素药物使用的频率逐渐增多，目前在世界各地已出现抗生素耐药病原体，这使得在DFU 患者的治疗中适当经验性抗生素的选择减少［4，5］。多重耐药菌（MDROs）主要是对多种抗生素具有耐药性的一类微生物，这些细菌会导致伤口恢复速度减慢，并且对其愈合过程产生不利影响以及降低人们的生活质量［6］。随着人类不断地对DFU 患者MDROs 感染深入研究，目前研究者已发现众多的危险因素。了解这些危险因素能够对DFU 患者的痊愈有巨大的帮助。为了解决这些问题，我们旨在通过一项meta 分析总结既往的研究结果，来量化DFU 患者MDROs 感染的危险因素，为未来患者疾病感染的预防及干预提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 研究登记

该审查方案登记在由约克大学国家卫生研究所、审查和传播中心（CDR）主办的PROSPERO［7］国际系统评价前瞻性登记中，登记号为CRD42021227683。

1.2 文献检索策略

通 过 在Web of Science、Embase 图 书 馆、PubMed Cochrane 图书馆等数据库中进行文献检索，医学主题标题（MESH）术语或关键词主要为：“Diabetic Foot”、“Diabetic Foot Ulcer”、“Drug Re⁃sistance”、“Multiple”、“MDROs”、“risk factors”、“co⁃hort studies”、“prospective studies”。检索时 间范围为建库至2021 年5 月。对所检索到的文献的标题及摘要进行初步筛选，然后对筛选后的文献进行全文审读纳入符合要求的文献，进一步下载最终所得的文献。若未检索到全文的文献，可以通过文献中相关联系方式与原作者沟通获取全文，保证文献的完整性。

1.3 文献的纳入与排除标准

纳入标准：（1）病例组所纳入的患者是MDROs感染的DFU 患者（包括一种耐药菌感染的患者），对照组为非MDROs 感染的DFU 患者；（2）研究类型包括符合要求的队列研究、病例对照研究、横断面研究；（3）有明确MDROs 感染的诊断标准及详细描述MDROs 感染的DFU 的危险因素。排除标准：（1）重复发表、实验内容不符合、文献数据不完整的研究、动物研究、综述及meta 分析类的文献；（2）无法获取全文及详细危险因素的文献。

1.4 文献数据提取和质量评价

由两名研究人员独立提取、摘录、筛选文献资料。任何分歧可征求第三位研究人员的意见进行讨论而达到共识。筛选文献时，首先通过浏览摘要以及标题剔除重复以及不符合研究内容的文献。然后通过阅读全文收集符合纳入条件的文献。文献资料提取的内容包括：（1）基础信息包括作者、文献标题、实验研究类型、发表时间；（2）研究对象的基本资料包括各组研究的人数、MDROs 感染发生率、各组危险因素的优势比（OR）和95%置信区间（CI）；（3）各组结局指标及相关详细数据。两名研究人员共同根据纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）［8］对所纳入的文献进行风险评估。在不同意见下，第三位研究人员可以共同参与评估达成一致决定。NOS 包含8 个条目，分为3 个维度：选择、可比性和结果。NOS 得分0～9 分。评分在6 分（含6 分）以上则符合要求，得分越高代表文献质量越高。本次研究 纳 入 的13 篇 文 献 中，3 项 的 质 量 评 分6 分，7 项 的质量评分7 分，3 项的质量评分8 分，整体纳入的文献质量较为良好。

1.5 统计分析

使用RevMan5.3 软件对所纳入的所有危险因素OR或RR值和95%CI进行合并及分析。异质性检验则使用Q检验法以及I2检验进行分析：若检验结果表现有统计学同质性时（P>0.1、I2<50%），故可采用固定效应模型合并数据进行分析；若检验结果表现有统计学异质性时（P≤0.1、I2≥50%），故可根据资料类型选择亚组分析或者敏感性分析排查异质性，若异质性依然存在，但由于研究基线相似且具有一定的临床同质性则可以选择随机效应模型合并数据分析。使用漏斗图分析来评估发表偏倚，发表偏倚的评估使用Begg's 检验和Egger's 线性回归检验。所有的检验都是双侧的，统计学显著性被定义为P<0.05，除了异质性检验被认为在P<0.10 有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

共筛选检索发现785 篇文献。排除重复文献148 篇，通过标题及摘要排除综述、系统评价及动物实验的文献34 篇，进一步浏览全文筛选出与实验方法及内容不吻合的文献590 篇，最终有13 篇文献［9-21］纳入定性分析的资格标准。此次纳入MDROs 感染的危险因素共15 个。

2.2 文献基本特征与研究特点

纳入文献的基线资料见表1。

表1 纳入13 项研究的基线特征Tab 1 Baseline characteristics of the included 13 studies

2.3 Meta 分析结果

对15 项MDROs 感染的危险因素进行了meta分析，其中具有统计学意义的有8 项，包括：入院前住院记录、入院前抗生素的使用、骨髓炎、溃疡大小、溃疡类型、糖尿病类型、外科治疗、血管病变。每一项危险因素具体的OR值及95%CI和异质性检验结果见表2，偏倚检验分析结果见表3。

表2 各项危险因素的异质性检验及相对应的OR 值Tab 2 Heterogeneity test of various risk factors and corresponding OR value

表3 MDROs 感染危险因素的发表偏倚Tab 3 Publication bias of risk factors for MDROs infection

2.3.1 年龄 共有6 篇文献涉及年龄与MDROs 感染之间的关系，共纳入742 名患者，MDROs 感染的患者有431 名。异质性检验结果为P=0.62，I2=0%，表明两组研究无显著异质性，故可以选择固定效应模型进行分析，6 篇文献汇总的结果显示［OR=0.98，95%CI（0.95，1.01），Z=1.11，P=0.27］，分析结果表明差异无统计学意义。

2.3.2 性别 共有4 篇文献涉及性别与MDROs 感染之间的关系，共纳入474 名患者，MDROs 感染的患者有311 名。异质性检验结果为P=0.48，I2=0%，表明两组研究无显著异质性，故可以选择固定效应模型进行分析，4 篇文献汇总的结果显示［OR=0.79，95%CI（0.45，1.40），Z=0.81，P=0.42］，分析结果表明差异无统计学意义。

2.3.3 入院前住院记录 共有5 篇文献涉及入院前住院记录与MDROs 感染之间的关系，共纳入669名患者，MDROs 感染的患者有307 例。异质性检验结果为P<0.1，I2=83%，表明两组研究存在统计学上的异质性，进一步进行敏感性分析发现剔除Rich⁃ard 等［10］的文献后异质性检验结果显示P=0.14，I2=46%。排除异质性后可以选择固定效应模型进行分析，5 篇文献汇总的结果显示［OR=2.61，95%CI（1.51，4.52），Z=3.44，P=0.000 6］。见图1。

图1 入院前住院记录森林图（敏感性分析）Fig 1 Forest map of hospitalization records before admission（sensitivity analysis）

2.3.4 入院前抗生素的使用 共有7 篇文献涉及入院前住院记录与MDROs 感染之间的关系，共纳入947 名患者，MDROs 感染的患者有429 名。异质性检验结果为P<0.1，I2=87%，表明两组研究存在统计学上的异质性，进一步进行敏感性分析未发现引起异质性明显增加的研究，考虑到两组之间的研究基线相似且具有一定的临床同质性，故可以选择随机效应模型进行分析，结果显示［OR=2.17，95%CI（1.24，3.78），Z=2.72，P=0.006］。见图2。

图2 入院前抗生素的使用森林图Fig 2 Forest map of antibiotic use before admission

2.3.5 糖尿病类别 共有4 篇文献涉及糖尿病类别与MDROs 感染之间的关系，共纳入474 名患者，MDROs 感染的患者有311 名。分析显示异质性检验结果为P=0.22，I2=31%，表明两组研究无显著异质性，故可以选择固定效应模型进行分析，4 篇文献汇总的结果显示［OR=2.44，95%CI（1.29，4.63），Z=2.73，P=0.006］，分析结果表明组间差异有统计学意义。见图3。

图3 糖尿病类别森林图Fig 3 Forest map of type of diabetes

2.3.6 糖尿病病程 共有5 篇文献涉及糖尿病病程与MDROs 感染之间的关系，共纳入592 名患者，MDROs 感染的患者有332 名。分析显示异质性检验结果（P=0.12，I2=45%），表明两组研究无显著异质性，故可以选择固定效应模型进行分析，5 篇文献汇总的结果显示［OR=0.97，95%CI（0.91，1.03），Z=0.98，P=0.33］。

2.3.7 溃疡类型 共有5 篇文献涉及溃疡类型与MDROs 感染之间的关系，共纳入561 名患者，MDROs 感染的患者有320 名。异质性检验结果为P=0.03，I2=63%，表明两组研究存在统计学上的异质性，经过敏感性分析后发现Kang 等［17］的研究可能为异质性来源，排除后选择固定效应模型结果显示差异具有统计学意义［OR=3.01，95%CI（1.58，5.72），Z=3.36，P<0.05］，然后根据溃疡类型以神经缺血性溃疡作为危险因素进行亚组分析，合并后的结果显示［OR=4.56，95%CI（1.95，10.65），Z=3.50，P<0.05］，研究之间无显著异质性（P=0.31，I2=3%），以坏死性溃疡作为危险因素进行亚组分析，合并后的结果显示［OR=1.73，95%CI（0.65，4.61），Z=1.10，P=0.27］，研究之间无显著异质异质性（P=0.48，I2=0%）。见图4 和5。

图4 溃疡类型森林图（敏感性分析）Fig 4 Forest map of ulcer type（sensitivity analysis）

2.3.8 溃疡病程 共有5 篇文献涉及溃疡病程与MDROs 感染之间的关系，共纳入671 名患者，MDROs 感染的患者有368 名。异质性检验结果P=0.45，I2=0%，表明两组研究无显著异质性，故可以选择固定效应模型进行分析，5 篇文献汇总的结果显示［OR=0.91，95%CI（0.66，1.25），Z=0.60，P=0.55］，分析结果表明差异无统计学意义。

图5 溃疡类型森林图（亚组分析）Fig 5 Forest map of ulcer type（subgroup analysis）

2.3.9 溃疡大小 共有8 篇文献涉及溃疡大小与MDROs 感染之间的关系，共纳入1 027 名患者，MDROs 感染的患者有559 名。异质性检验结果为P<0.1，I2=91%，表明两组研究存在统计学上的异质性，经过敏感性分析后发现Zubair 等［20］的研究是引起明显异质性的原因，剔除后以溃疡大小每增加4 cm2作为危险因素进行亚组分析，合并后的结果显示［OR=6.78，95%CI（4.28，10.75），Z=8.15，P<0.05］，研究之间存在轻度异质性（P=0.07，I2=57%），以溃疡大小每增加1 cm2作为危险因素进行亚组分析，合并后的结果显示［OR=1.49，95%CI（1.23，1.80），Z=4.11，P<0.05］，研究之间无显著异质性（P=0.74，I2=0%）。见图6。

图6 溃疡大小森林图（亚组分析）Fig 6 Forest map of ulcer size（subgroup analysis）

2.4.0 骨髓炎 共有9 篇文献涉及骨髓炎与MDROs 感染之间的关系，共纳入1 145 名患者，MDROs 感染的患者有508 名。异质性检验结果为P=0.32，I2=14%，表明两组研究无显著异质性，故可以选择固定效应模型进行分析，9 篇文献汇总的结果显示［OR=3.50，95%CI（2.37，5.17），Z=6.30，P<0.01］，分析结果表明差异有统计学意义。见图7。

图7 骨髓炎森林图Fig 7 Forest map of osteomyelitis

2.4.1 视网膜病变 共有4 篇文献涉及视网膜病变与MDROs 感染之间的关系，共纳入520 名患者，MDROs 感染的患者有248 名。异质性检验结果为P=0.13，I2=47%，表明两组研究无显著异质性，故可以选择固定效应模型进行分析，4 篇文献汇总的结 果 显 示［OR=1.43，95%CI（0.80，2.53），Z=1.21，P=0.23］，分析结果表明差异无统计学意义。

2.4.2 肾病 共有3 篇文献涉及肾病与MDROs 感染之间的关系，共纳入282 名患者，MDROs 感染的患者有160 名。异质性检验结果为P=0.32，I2=13%，表明两组研究无显著异质性，故可以选择固定效应模型进行分析，3 篇文献汇总的结果显示［OR=1.92，95%CI（0.95，3.88），Z=1.81，P=0.07］，分析结果表明差异无统计学意义。

2.4.3 神经病变 共有4 篇文献涉及神经病变与MDROs 感染之间的关系，共纳入432 名患者，MDROs 感染的患者有259 名。异质性检验结果为P=0.08，I2=55%，表明两组研究存在统计学上的异质性，进一步进行敏感性分析未发现引起异质性明显增加的研究，考虑到两组之间的研究基线相似且具有一定的临床同质性，故可以选择随机效应模型进行分析，结果显示［OR=1.12，95%CI（0.47，2.70），Z=0.26，P=0.8］，分析结果表明差异无统计学意义。

2.4.4 血管病变 共有4 篇文献涉及血管病变与MDROs 感染之间的关系，共纳入497 名患者，MDROs 感染的患者有277 名。异质性检验结果为P=0.89，I2=0%，表明两组研究无显著异质性，故可以选择固定效应模型进行分析，4 篇文献汇总的结果显示［OR=2.37，95%CI（1.41，3.99），Z=3.26，P=0.001］，分析结果表明组间差异有统计学意义。见图8。

图8 血管病变森林图Fig 8 Forest map of vascular disease

2.4.5 外科手术治疗 共有6 篇文献涉及外科治疗与MDROs 感染之间的关系，共纳入732 名患者，MDROs 感染的患者有446 名。异质性检验结果为P=0.16，I2=37%，表明两组研究无显著异质性，故可以选择固定效应模型进行分析，6 篇文献汇总的结果显示［OR=4.81，95%CI（2.95，7.84），Z=6.31，P<0.01］，分析结果表明组间差异有统计学意义。见图9。

图9 外科手术治疗森林图Fig 9 Forest map of surgical treatment

3 讨论

这项meta 分析的结果提供了强有力的循证依据，表明了DFU 患者患有入院前住院记录、入院前抗生素的使用、糖尿病类别、溃疡类型、溃疡大小、骨髓炎、血管病变和外科治疗的几种危险因素的情况下更容易发生MDROs 感染。

入院前住院记录、入院前抗生素的使用及手术治疗是MDROs 感染的危险因素，MDROs 感染很大程度上与院内感染有关系［22］，而院内感染与抗生素的使用也是有一定的联系。有研究［23，24］表明抗生素不合理的使用以及滥用会导致院内感染，同样也会引发抗生素耐药率增高。另外，因耐药率的增高，医生会使用更高等级的抗生素进而逐渐形成恶性循环。Kang 等［17］研究发现住院时间过长容易导致患者出现交叉感染的风险及服用抗生素容易导致细菌耐药基因突变，这些会导致多重耐药的现象。手术治疗DFU 也是目前常见的治疗方式，手术治疗后伤口愈合因微循环改变而受损，感染的伤口也会使用抗生素治疗，抗生素的使用不当或过度使用也会导致多重耐药感染［25］。因此医护人员在换药过程及各项护理中应当加强无菌操作防控交叉感染，并且在使用抗生素使用治疗过程中，建议进行药敏试验后使用适当的抗生素而不是经验性治疗［26，27］。

糖尿病类型、溃疡类型以及溃疡的大小也会导致MDROs 感 染，有 研 究［28，29］表 明，大 约 有50%的DFU 为神经缺血性溃疡，神经缺血性溃疡会导致微循环受损，局部组织未能得到充分的营养，从而延缓伤口的愈合，最终导致MDROs 感染。溃疡面积的大小一旦超过4 cm2，那么MDROs 感染的危险程度越高［9，14］。因此，在对于溃疡较大并且以神经缺血性溃疡为主的DFU 患者，医护人员应该更加关注伤口的恢复情况以及及时根据药敏试验使用抗生素预防MDROs 感染的发生。

骨髓炎及血管病变的发生均可导致MDROs 感染的发生，本次研究结果显示合并骨髓炎可使MDROs 感染的危险程度增加3.5 倍。部分研究［30，31］表明，细菌通常会入侵骨细胞腔隙性网状结构，且能够逃避机械清创及抗生素的作用。另外，这些细菌菌落会在皮肤内形成脓肿，脓肿成为一种物理屏障进而阻止了免疫细胞进入杀灭细菌从而使得细菌长期存活，进而诱导了MDROs 感染。因此应当慎重对待伴随骨髓炎的DFU 患者的抗生素治疗，并且适当地减少抗生素的使用时间可以避免MDROs 的发生。

本次研究存在的部分局限性：（1）本次纳入的13 篇文献在质量上有一定程度上参差不齐，并且部分研究为病历对照研究，存在对变量间因果关系论证强度不足的问题；（2）各项研究治疗的周期分布较广，不能确定是否会对结果产生影响；（3）部分文献的MDROs 感染不能判断是否为入院前感染还是入院后感染，对合并的结果产生一定的影响；（4）部分危险因素纳入指标的文献数量有限，可能存在一定的偏差。今后可以搜集更多的样本量、更详细的指标以及更高质量的前瞻性队列研究予以证明DFU MDROs 感染的危险因素。为更深程度防治MDROs 感染提供循证医学支持。

综上所述，入院前住院记录、入院前抗生素的使用、糖尿病类别、溃疡类型、溃疡大小、骨髓炎、血管病变、外科治疗是DFU 患者MDROs 感染的危险因素。因此在DFU 患者住院时，医护人员应该更加注意相关危险因素，并且采取积极的治疗以及预防措施，从而降低DFU 患者MDROs 感染的几率。

作者贡献度说明：

本文章的实施主要为陈栋和常柏，陈栋和刘信邦对文献进行检索，筛选，并且进行质量评估，陈栋进行执笔、筹划并且修改，常柏对文章进行指导和审核，所有作者进行文章评估以及辅助检索文献。