PI3K/AKT信号通路在银屑病发病机制中的研究进展

邢潇匀 马蕾

滨州医学院附属医院皮肤性病科，滨州 256600

磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）信号通路在银屑病的发生、发展过程中扮演着重要角色［1］。最近的研究表明，靶向抑制PI3K/AKT信号通路对银屑病有干预作用［2-5］。本文就PI3K和AKT在银屑病发病机制等方面的最新研究进展作一综述，为银屑病的治疗提供新的方向。

PI3K/AKT信号通路简介

PI3K是肌醇与磷酯酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）的重要激酶。根据其不同的结构特点，PI3K可分为I类、Ⅱ类和Ⅲ类；目前在细胞增殖、生长、存活方面扮演重要角色的I类PI3K研究最受关注［6］。AKT是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是PI3K下游的关键靶点。AKT家族有3种亚型：AKT1、AKT2和AKT3（也分别称为PKBα、PKBβ和PKBγ）。AKT由3个保守结构域组成，包括一个特异的N端（PH结构域）、一个中心催化结构域和一个C端。PI3K被激酶激活后，在质膜上产生磷脂酰肌醇3磷酸（PIP3）。PIP3可以与AKT的PH结构域结合，使AKT在细胞膜聚集，并催化自身的Ser473和Thr308磷酸化［7］，AKT的完全激活还需要PIP3依赖性激酶（PDK）的参与，PDK进一步催化AKT的Ser473和Thr308磷酸化［8］。AKT一旦被激活，就会移动到细胞质和细胞核，进一步激活其下游的因子调节细胞的功能［9］。

PI3K/AKT信号通路在银屑病发病机制中的作用

1、PI3K/AKT信号通路参与银屑病角质形成细胞过度增殖和异常分化

研究表明，银屑病皮损角质形成细胞中PI3K和AKT蛋白水平表达明显高于正常皮肤和非皮损皮肤［10］。此外，PI3K/AKT信号与表皮中角质形成细胞的增值和分化有关［11］。mTOR是PI3K重要的下游信号分子，在银屑病中mTOR被PI3K/AKT信号激活［9］。Buerger等［12］研究发现：在正常的皮肤中角质形成细胞从增殖到终末分化时mTOR信号被关闭，在银屑病等炎症条件下，炎性细胞因子诱导mTOR异常激活从而导致角质形成细胞过度增殖，分化抑制；相反，如果mTOR信号被阻断，角质形成细胞则可以恢复正常分化。FOXO转录因子是由AKT介导的磷酸化负调控的转录因子，主要调节一些对细胞增殖状态至关重要基因的表达［13］。有研究表明，银屑病皮损中FOXO亚型的下调和失活可能与银屑病角质形成细胞的过度增殖有关，PI3K的高表达导致AKT活性过高，下游靶蛋白FOXO磷酸化，使其从细胞核转移到细胞质，失去转录因子活性，减少下游靶基因的合成，从而失去增殖抑制作用，导致角质形成细胞过度增殖［11］。因此，在银屑病中，PI3K/AKT信号通过磷酸化和抑制FOXO转录因子和激活mTOR来促进角质形成细胞的增殖和分化。溶血磷脂酸（LPA）是一种小分子生物活性磷脂，通过6个G蛋白偶联受体在不同细胞类型中调节多种细胞反应，如增殖、存活和迁移［14］。Kim等［15］研究指出，溶血磷脂酸通过LPAR1/ROCK2/PI3K/AKT信号通路促进角质形成细胞增殖，介导咪喹莫特诱导的鼠银屑病样皮炎。因此，抑制角质形成细胞增殖被认为对银屑病治疗有潜在的帮助，18β-甘草酸（GA）是甘草酸的活性代谢物，具有抗炎、抗菌、抗增殖等多种药理活性，GA通过诱导ROS（活性氧）的产生抑制PI3K/AKT信号通路，从而抑制角质形成细胞增值，改善咪喹莫特诱导的鼠银屑病样皮炎改变［16］。

2、PI3K/AKT信号通路参与银屑病微血管生成

银屑病最早的病理过程是真皮乳头微血管的生成，微血管生成贯穿于银屑病的整个病理生理过程。银屑病皮损中的血管生成过程受多种因素调控，如血管内皮生长因子（VEGF）、基质金属蛋白酶（MMPs）和转化生长因子-β（TGF-β）。VEGF是生理和病理条件下血管生成最重要的介质，可增加微血管通透性，促进内皮细胞分裂增殖，导致血管新生［17］。Survivin是目前已知的最强的凋亡抑制因子，通过抑制凋亡蛋白caspase家族发挥作用。研究发现，Survivin通过PI3K/AKT途径促进β-catenin-Tcf/Lef转录，促进VEGF的生成，从而促进VEGF分泌诱导的肿瘤微血管形成，即Survivin/PI3K/AKT途径［18］。另外，Lv等［19］研究发现：Survivin在银屑病皮损中的表达明显增加，并通过激活PI3K/Akt通路调节VEGF，从而加剧了银屑病的微血管病变，而抑制血管内皮细胞Survivin/PI3K/Akt通路，则明显减轻咪喹莫特诱导的银屑病样皮损微血管病变。

3、PI3K/AKT信号通路与银屑病自噬抑制

自噬是一种细胞自我降解的过程，清除受损或多余的蛋白质和细胞器。当细胞代谢能量不足时，细胞依靠自噬作用实现细胞内成分的循环利用，从而维持自我稳态和生存。近年来研究表明，银屑病的病理过程中伴有细胞自噬功能的改变［20］。自噬缺陷导致角质形成细胞中炎性细胞因子的产生和细胞增殖，从而诱导银屑病的发生［21］。PI3K/AKT和哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）信号转导途径（PI3K/AKT/mTOR）是自噬最重要的上游信号通路，调控细胞增殖、凋亡、血管生成、代谢和蛋白质合成等一系列生理活动［22］。白细胞介素（IL）-17A在银屑病的发病机制中起着重要作用。Varshney和Saini［23］研究表明：IL-17A刺激角质形成细胞后，p-AKT、p-mTOR、p-PI3K和p-P70S6K的表达在6 h无明显变化，但是在24 h显著增加，mTOR不仅是PI3K/AKT通路的组成部分，还参与调控自噬；EGFP-LC3是角质形成细胞中自噬体膜的标志，荧光定量聚合酶链式反应（PCR）数据分析显示，IL-17A刺激角质形成细胞6 h后，角质形成细胞中EGFP-LC3斑点增加了2.0倍；然而，在IL-17A刺激24 h后，角质形成细胞中的EGFP-LC3斑点显著减少1.6倍，说明IL-17A导致角质形成细胞经历自噬通量最初的诱导，但在后来的时间点上IL-17A刺激的角质形成细胞通过激活PI3K/AKT/mTOR通路导致自噬抑制。因此，药物上调自噬可能是治疗银屑病的一种新策略，PSORI-CM02是一种治疗银屑病的中药方剂。研究表明，PSORI-CM02通过上调caspase-3（凋亡调节因子）活性抑制肿瘤坏死因子（TNF）-α诱导的人角质形成细胞（以TNF-α诱导的人角质形成细胞为银屑病表皮角质形成细胞模型）增殖；PSORI-CM02上调了TNF-α诱导的人角质形成细胞和咪喹莫特诱导的银屑病小鼠的自噬相关分子的表达，包括Beclin1、ATG5、ATG7、ATG12、ATG16L1和ATG3，同时PSORI-CM02抑制TNF-α刺激的人角质形成细胞和咪喹莫特诱导的银屑病小鼠的PI3K、AKT和mTOR的磷酸化；而使用PI3K抑制剂LY294002后PSORICM02对TNF-α诱导的人角质形成细胞ATG16L1的表达和角质形成细胞增殖抑制无明显影响；PSORI-CM02可使咪喹莫特诱导的银屑病小鼠表皮厚度显著减少，中性粒细胞微脓肿形成显著减少。这提示PSORI-CM02可以通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路，诱导人角质形成细胞自噬，从而抑制人角质形成细胞增殖；在咪喹莫特诱导的银屑病小鼠中，PSORI-CM02可减轻银屑病症状，诱导自噬并抑制PI3K/AKT/mTOR通路的磷酸化［3］。

4、PI3K/AKT信号通路与银屑病共病血脂异常的发生有关

银屑病患者常合并血脂异常，主要表现为总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平下降［24］。银屑病患者的病变皮肤组织中亦存在脂质代谢异常［25］。PI3K/AKT/mTOR通路是调节炎性反应和机体代谢的重要通路之一，PI3K/AKT和mTOR激酶在银屑病患者皮损和咪喹莫特诱导的鼠银屑病样皮损中表达上调，且在IL-17A诱导的角质形成细胞中，PI3K/AKT/mTOR通路的激活促进细胞内胆固醇升高［23］。肝脏组织中，PI3K/AKT信号通路能够调节蛋白质合成、葡萄糖和脂质代谢［26］。PI3K/AKT/mTOR通路的激活促进IL-17A、TNF-α和IL-1β等炎性细胞因子的分泌［27］。银屑病患者皮损中高表达的IL-17A等炎性因子可能会促进角质形成细胞内胆固醇升高进而流入循环，导致血胆固醇水平升高，这可能是银屑病与血脂异常合并症的原因之一［28］。阿托伐他汀是治疗高脂血症的主要药物。有报道称，短期使用他汀类药物可降低银屑病风险，可能是通过抑制IL-17A炎性因子［29］。阿托伐他汀联合倍他米松外用适合于轻中度斑块型银屑病患者的辅助治疗，可改变患者免疫功能，抑制炎症过程，从而保护患者免受心血管风险［30］。凉血解毒方是一种治疗银屑病的中药制剂，能有效改善银屑病患者的皮损，调节糖脂代谢，并通过调控PI3K/AKT/mTOR信号通路对银屑病及血脂异常共病发挥干预作用，减少皮损鳞屑、红斑和浸润，抑制表皮增生、脂质积聚［2］。

靶向PI3K/AKT信号通路的银屑病治疗

PI3K/AKT信号通路在过度增殖的角质形成细胞中被异常激活，并已成为新的治疗靶点。利用PI3K信号抑制剂治疗银屑病关节炎的研究结果表明，针对PI3K信号通路的小分子抑制剂策略可能是治疗包括银屑病在内的免疫介导疾病的有效方法，目前正在研究的小分子抑制剂包括CAL-101、GDC-0941、PI-103、GNE477、WJD008、GSK2126458、ZSTK474等［31］。研究发现，PI3Kδ（PI3K亚型）在银屑病患者皮损角质形成细胞中过度表达；PI3Kδ可维持IL-22诱导的角质形成细胞的过度增殖和终末分化，并诱导角质形成细胞炎症；选择性PI3Kδ抑制剂Seletalisib可通过恢复表皮角质形成细胞的正常增殖和分化以及抑制皮肤炎性反应来减轻咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型中银屑病样皮损的严重程度［32］。雷帕霉素及其类似物是最著名的PI3K/AKT/MTOR通路的变构抑制剂，以往被用于治疗多种类型的癌症［33］。最近有研究表明，雷帕霉素可以阻断mTOR信号，改善咪喹莫特诱导的小鼠银屑样皮损［34］。此外，有研究指出，PI3K/AKT和mTOR激酶在银屑病患者皮肤病变和咪喹莫特诱导的鼠银屑病皮炎中均有表达，PI3K/AKT和mTOR信号通路的双重阻断可以改善咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样皮损［4］。飞燕草素是一种膳食抗氧化剂，可双重抑制参与银屑病发病机制的PI3K/AKT和mTOR，并缓解咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样皮损［4-5］。

已有研究表明，PI3K/AKT信号与银屑病的发生息息相关。最新的研究表明，PI3K/AKT信号参与银屑病角质形成细胞的过度增值和异常分化、银屑病微血管形成、银屑病细胞自噬抑制与银屑病共病血脂异常的发生。靶向PI3K/AKT信号通路已被证明对银屑病的治疗具有重要作用，针对PI3K/AKT信号通路的治疗方法可能成为有前景的银屑病治疗方法。