妊娠期脂代谢与妊娠并发症相关性研究进展

王红彬，黄嘉琦，魏瑗*

脂肪是人体贮存的主要能源物质，脂代谢作为三大基础代谢之一，是主要供能来源，尤其在禁食、饥饿、应激(包括妊娠)时是体内的重要能量来源。孕期一定程度的血脂水平升高是母体及胎儿生长发育所必须的。然而高脂质水平和过量游离脂肪酸引起氧化应激反应和炎症反应，造成血管内皮损伤，可影响妊娠合并症或并发症(如子痫前期、妊娠期糖尿病、早产等)的发生风险。本文对妊娠期脂代谢特点及其与妊娠并发症的关系进行综述，以期对妊娠期脂代谢生理特点及并发症有更多了解，为并发症的防治提供思路。

1 妊娠期血脂生理变化特点

妊娠期间血脂水平会随着孕周增加出现相应的变化，以血脂的生理性增加为主要特征，以维持母亲的能量代谢并为胎儿提供营养，且与雌激素刺激作用和胰岛素抵抗有关[1]。妊娠期血脂的代谢分为两个阶段[2]：第一阶段，即妊娠早期和中期的合成阶段，机体胰岛素水平升高，脂肪组织合成增加；此时脂蛋白脂肪酶的活性也增加，将循环中的甘油三脂水解为游离脂肪酸和丙三醇，利于被周围组织摄取。早孕期胰岛素水平上升，且敏感性同时增加，增加了其抗脂溶的作用；胰岛素还能增加脂肪组织从循环中摄取葡萄糖以及摄取和利用脂溶代谢产物的能力，以上多个方面导致了早孕期机体脂肪合成增加和脂肪的蓄积；第二阶段，即妊娠晚期的分解代谢阶段，在妊娠晚期，脂蛋白脂肪酶的活性降低，脂肪的储备速度减慢。胎盘分泌的有脂溶作用的激素瘦素，在母体血浆中的含量增加，母体低血糖导致儿茶酚胺类分泌增多，以及胰岛素抵抗的作用，导致母体脂肪储备减少，血浆中游离脂肪酸和丙三醇这两种脂肪分解产物增多，它们最终经肝脏代谢，转化为甘油三脂并进入循环。母体呈现出生理性的高脂血症，甘油三脂的水平上升最明显，胆固醇水平也有轻度的上升，以满足妊娠后期胎儿生长发育的需要，并为分娩和产后哺乳做好必要的准备[3]。妊娠期间脂肪代谢的这种双向改变，与孕期体内胰岛素的水平和敏感性的变化一致，这一点在动物实验中也得到证实[4]。这种双向性的变化也契合胎儿在不同的生长过程对血脂的需求，早孕期胆固醇主要是母体来源，晚孕期胎儿生长加速，且自身合成胆固醇能力增加，母体循环中的血脂经过胎盘代谢成为胎儿自身合成胆固醇的原料。由于除了游离脂肪酸以外，大部分脂肪在母体内都是以与蛋白结合的形式存在的，而脂蛋白是不能通过胎盘的，胎盘中存在不同类型的脂蛋白结合受体和不同的脂蛋白酶，使母血中的脂肪能够以必需脂肪酸和长链多不饱和脂肪酸的形式通过胎盘，胎儿甘油三脂的合成主要来源于肝脏和脂肪细胞中的糖酵解和脂肪生成的甘油和脂肪酸。妊娠晚期胎儿脂肪组织的脂肪酸组成以棕榈酸为主，与母亲不同。葡萄糖氧化是胎儿的主要能量来源，但线粒体脂肪酸氧化也有贡献。间接证据表明胎儿脂肪组织中存在脂蛋白脂肪酶[5]。

2 妊娠期血脂代谢与妊娠期并发症

近年来关于脂质代谢的研究发现，母亲脂质的复杂代谢紊乱是参与不良妊娠结局病理过程的潜在重要因素。阿姆斯特丹出生儿童及其发展队列研究发现，母亲妊娠早期甘油三脂浓度与妊娠诱导高血压、子痫前期、诱导早产和大于孕龄儿的患病率呈线性相关[6]。一项针对中国人群的研究表明母亲妊娠晚期高甘油三脂浓度与妊娠期糖尿病、子痫前期、巨大儿风险增加和小于孕龄儿的风险降低独立显著相关。此外，妊娠期间相对较低高密度脂蛋白水平与妊娠期糖尿病和巨大儿的发生显著相关；而相对较高的高密度脂蛋白水平是两者的保护因素。这些研究均表明母亲的脂质代谢在预防妊娠并发症和不良出生结果方面的重要性。下面本文将分别阐述脂代谢与妊娠期并发症的影响。

2.1 脂代谢与妊娠期糖尿病

妊娠期母体的血糖代谢发生生理性的变化，以适应胎儿宫内生长发育需求；当母体糖代谢发生异常时，诊断为糖尿病合并妊娠或妊娠期糖尿病。目前妊娠期糖尿病的发病机制尚不清楚，但胰岛素抵抗是其主要发病原因之一。母体糖代谢的紊乱将影响胎儿的生长发育，已经被大量的基础和临床研究证实。糖代谢异常同时也加重了机体血脂代谢的异常。

在正常情况下，胎儿不能合成葡萄糖，因此胎儿完全依赖于胎盘转移的葡萄糖供应，这是非常有效的。在母体高血糖的条件下，胎盘葡萄糖转移增加，从而导致胎儿血糖的增加。由于胎儿体内胰腺-细胞胰岛素的分泌会对循环葡萄糖浓度[7]的变化做出反应，因此当胎儿葡萄糖升高时，血浆胰岛素也会升高。胎儿的胰岛素敏感性可能高于成人[8]，因此在这种高胰岛素血症条件下，脂肪组织对葡萄糖的摄取和利用将增加，并促进脂肪沉积。有研究认为胰岛素抵抗、胰岛素分泌相对缺乏和氧化应激是母亲高甘油三酯血症和低高密度脂蛋白浓度的主要原因，尤其是在妊娠期糖尿病妊娠中[9]。Ryckman KK等[10]2015年发表的关于孕妇血脂水平与妊娠期糖尿病之间关系的荟萃分析，表明妊娠期糖尿病孕妇与正常孕妇相比，总胆固醇水平在整个妊娠期均较高，高密度脂蛋白水平在妊娠中晚期较低，甘油三酯和低密度脂蛋白水平与正常孕妇比较差异无统计学意义。妊娠期孕妇糖脂代谢密切相关，因此有学者提出妊娠期糖尿病孕妇在孕中期行糖耐量检查之前即表现为脂代谢异常，在14～20周进行脂质耐量作为空腹血脂检查的补充，即于空腹和脂餐后(2、4 h)抽取静脉血，分别检测甘油三脂、游离脂肪酸、低密度脂蛋白，对妊娠期糖尿病风险预测具有重要价值，可以提前发现妊娠期糖尿病高危人群[11]。

糖尿病和非糖尿病孕妇相比，在血脂相当的情况下，糖尿病孕妇所生育胎儿脐血中游离脂肪酸的水平更高，提示在妊娠期糖尿病胎儿中，脂肪在胎盘间的转运更加容易，也更容易发生胎儿体内的脂肪沉积[12]。糖尿病不影响胎盘蛋白表达或脂肪酸含量。高糖导致胎盘甘油三酯水平升高，表明糖尿病和肥胖女性的胎盘β氧化功能降低，胎盘脂质代谢异常可能导致一些糖尿病妊娠的母胎脂质转移增加和胎儿过度生长。孕晚期母亲甘油三脂和非饱和脂肪酸浓度与新生儿的出生体重、体质量指数(body mass index,BMI)和脂肪质量呈正相关[13]。

崔金晖等[14]通过对比双胎妊娠期糖尿病与双胎血糖正常组的妊娠早期糖脂代谢情况，结果显示双胎妊娠期糖尿病组早孕期空腹血糖水平高于双胎正常组，甘油三脂水平也高于双胎正常组，双胎妊娠期糖尿病组的总胆固醇、低密度脂蛋白高于双胎正常组，高密度脂蛋白低于双胎正常组，差异无统计学意义。而曹辉等[15]通过比较47例妊娠期糖尿病双胎和82例非妊娠期糖尿病双胎，发现孕中期(24～28周)妊娠期糖尿病双胎孕妇相较健康双胎妊娠孕妇胰岛素分泌量下降、胰岛素抵抗和血脂水平升高，差异有统计学意义。因此对于双胎妊娠期糖尿病血脂水平与非糖尿病孕妇相比，差异在孕中期明显。

2.2 脂代谢与子痫前期

到目前为止，子痫前期的发病机制已被普遍认为是螺旋动脉重构不足和母亲血管内皮功能障碍等，但具体的发病机制仍不清楚。先前的研究发现，在子痫前期患者中，高甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平可以促进胎盘和蜕膜螺旋动脉中的脂质沉积和急性动脉粥样硬化改变，并增强炎症反应和氧化应激，最终导致血管内皮功能障碍，并可能参与子痫前期的发展[16]。高脂质水平和过量游离脂肪酸引起氧化应激反应和炎症反应，造成血管内皮损伤。脂代谢和脂肪酸代谢异常在某些子痫前期的发生和发展中发挥着重要作用[17]。脂质代谢紊乱，特别是高甘油三脂和低密度脂蛋白升高，可通过血栓烷A2的更多释放和较少的血栓素A2释放来增强脂质过氧化作用，增加脂质过氧化物和自由基，对血管内皮细胞造成伤害，促进血管痉挛并增加血压。Khaire AA等[18]研究检查了子痫前期妇女的胎盘和母体脂质谱以及参与胎盘脂质代谢的基因表达，患有子痫前期的女性表现出较高的脂质水平，在子痫前期的患者中也观察到参与胎盘脂肪酸氧化和转运的基因表达水平较低。一项前瞻性研究发现母体甘油三脂水平升高可能在子痫前期的发病机制中起作用[19]。

当前的大多数研究仍集中在单胎子痫前期患者上，对双胎子痫前期的脂代谢异常研究比较少，Cajal J 等[20]发现与单胎孕妇血脂相比，双胎妊娠孕妇甘油三脂增高，而高密度脂蛋白明显下降。Jing W等[21]通过回顾性分析单胎子痫前期(702例)和双胎子痫前期(198例)患者的临床资料，探讨了两组患者血脂水平的差异。发现双胎子痫前期的甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白均高于单胎子痫前期。此外，脂代谢紊乱的差异主要出现在晚期子痫前期患者中，而双胎子痫前期的脂代谢紊乱与妊娠早期前期患者的单胎子痫前期相似。

2.3 脂代谢与早产

妊娠不满37孕周的分娩为早产，但各国下限设置不尽相同，在多数发达国家采用妊娠满20周、22周或者24周，而包括中国在内的大多数发展中国家其下限值为妊娠满28周或新生儿出生体重≥1 000 g[22]。早产的原因较多，目前公认的一个非常重要的早产危险因素是炎症，脂代谢异常可能是早产的一个重要的诱发因素，胆固醇是胎盘血管化所必需的，而高脂血症是炎症的诱因和氧化应激。总胆固醇和甘油三酯水平、高密度脂蛋白水平降低与早产相关。妊娠期间的高脂血症可能是早产的风险因素，与母亲孕前BMI或体重无关[23]。Catov JM等[24]报道，妊娠早期胆固醇和甘油三脂的升高与自发性早产的风险增加相关。目前研究发现，妊娠早期高甘油三脂水平与超重和肥胖女性早产风险增加有关，而且即便在正常体重孕妇中，孕早期的高甘油三脂水平早产风险也有所增加[25-27]。其中一项对49 612例女性的回顾性研究，排除妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、肝内胆汁淤积症、胎盘早剥和前置胎盘等因素得出结论，高甘油三脂水平可能与女性自发性早产的风险升高有关。而另一项综述发现高同型半胱氨酸水平与妊娠中期的自发性早产相关[28]。而Jing W等[21]分析中国孕产妇血脂异常与妊娠并发症之间的关系，认为无论妊娠早期还是晚期，母体甘油三酯水平与早产的发生之间没有显著的关联。未来还需要进一步的平行研究来探索这种差异的潜在机制。

2.4 脂代谢与胎儿生长发育情况

母体的脂质，即胆固醇，用于胎儿构建细胞膜，并作为胎儿胆汁酸和类固醇激素的前体。它也是细胞增殖和生长发育所必需的。随着妊娠的进展，血清中甘油三脂、胆固醇、低密度脂蛋白水平上升，以储存维持妊娠、胎儿生长和哺乳所需的额外脂肪。胎盘滋养层和内皮细胞可以在整个妊娠期间将母亲的胆固醇短暂地转移到胎儿身上，从而影响胎儿的生长和婴儿的出生体重。

近年研究显示母体的血脂浓度与胎儿体重呈现相关性，且这种相关性独立于血糖水平，提示母体脂代谢参与了胎儿生长发育过程的调节。一项关于脂代谢与小于孕龄儿的关系研究发现，排除妊娠期高血压、妊娠期糖尿病等并发症影响，妊娠晚期测量的母亲高密度脂蛋白和低密度脂蛋白水平升高是小于孕龄儿的危险因素，而妊娠晚期测量的高胆固醇水平与小于孕龄儿呈负相关[29]。妊娠晚期的高密度脂蛋白水平可被认为是小于孕龄儿高危的指标，无论妊娠期体重如何增加。甘油三脂水平升高会导致血管内皮功能障碍，脂质过氧化反应增强，从而导致血管内皮细胞的损伤。小于孕龄儿通常与血管内皮生长因子减少和胎盘凋亡有关。小于孕龄儿患者胎盘组织超微结构的总体病理变化与其血脂过氧化物水平有关。

有研究发现孕早期的空腹血糖、甘油三脂和低密度脂蛋白水平分别与新生儿出生体重呈显著正相关，而孕早期高密度脂蛋白则与新生儿出生体重无明显关系[30-31]。甘油三脂/高密度脂蛋白已被确定为胰岛素抵抗和内皮功能障碍的替代标志物[32]。另有研究发现非糖尿病孕妇中，排除母亲年龄、母亲身高、孕龄、孕期BMI、空腹血糖、新生儿性别等混杂因素进行了调整，发现妊娠晚期母亲血清甘油三脂/高密度脂蛋白水平与巨大儿风险呈正相关[33]。

3 总结

综上所述，血脂是胎儿生长和发育必需的，母体为了适应胎儿的生长需要，血脂代谢发生重要的生理性变化。而脂代谢紊乱又会引起妊娠期糖尿病、子痫前期、早产等相关并发症，从而影响胎儿的生长发育。双胎妊娠孕妇的血脂水平明显高于单胎妊娠孕妇，脂代谢水平异常同单胎一样引起妊娠期糖尿病、子痫前期及胎儿的生长。因此早期积极监测孕妇的血脂水平并及时干预，有利于改善母婴结局，降低不良妊娠结局发生率。