宫腔粘连分解术后预防再粘连的探讨

孙宇婷，冯力民

宫腔粘连是指宫腔内有创操作、感染等引起的子宫内膜基底层不可逆损伤，使子宫肌壁之间相互粘附,亦称为Asherman综合征。粘连的部位及严重程度影响患者的临床表现，常见为继发的月经过少、周期性下腹痛、闭经等月经情况改变，进而还可降低生育能力，导致不孕症、自然流产、辅助生殖后植入失败、反复流产和胎盘异常等风险增加[1]。仅存于宫颈口或两侧宫角的粘连亦可使女性不育，严重影响女性身心健康。

1 宫腔粘连的病因及发病机制

目前对于宫腔粘连的病因及发病机制尚不完全明确，主要考虑为因感染或损伤等因素使子宫内膜基底层受损，内膜干细胞及腺体数量的减少、雌激素与其受体结合异常阻碍了内膜修复，同时炎症反应加速子宫内膜纤维化，结缔组织增生形成不可逆瘢痕。

1.1 损伤

大多数粘连的发生与自然流产、人工流产和产后刮宫有关。避免反复宫腔内有创操作可有助于预防粘连发生。近年来随着宫腔镜的普及，治疗子宫黏膜下肌瘤、子宫纵隔等宫内手术操作也增加了宫腔粘连的发生[2]。

1.2 感染

子宫内膜的炎症反应促进粘连的发生，其中与宫腔粘连的程度呈正相关的炎症因子有转化生长因子β(TGF-β)、Smads、金属蛋白酶9(MMP-9)等。TGF-β可刺激子宫内膜局部成纤维细胞大量增生，同时降低MMP-9活性，减少细胞外基质(ECM)的降解，过量的ECM累积促进瘢痕组织形成[3]。

1.3 子宫内膜修复障碍

雌激素与子宫内膜上的雌激素受体结合后有利于子宫内膜生长，覆盖原有的瘢痕组织，减少形成再粘连。但子宫内膜基底层血管损伤，体内雌激素无法经血液运输到达受损的子宫内膜与其受体结合，阻碍子宫内膜修复，为了促进与雌激素结合，雌激素受体则代偿性增多。既往研究提示在宫腔粘连患者的子宫内膜中，雌激素受体呈高水平[4]。

2 诊断

在宫腔镜前诊断可选择子宫输卵管造影及宫腔声学造影检查了解宫腔形态，但有可能出现假阳性征象。亦可选择经阴道子宫三维超声，其具有简便、无创、可重复性好等特点，能显示子宫腔的整体形态，提示宫腔粘连的范围、程度、内膜连续性及子宫内膜下血流情况。

宫腔镜检查是诊断宫腔粘连的金标准，能够在直视下评估粘连的部位、范围、性质及程度，以及内膜的颜色、厚度及损伤情况。目前临床上以宫腔镜检查为依据的常用的粘连程度评分标准有美国生育协会(American Fertility Society，AFS)分级评分标准、欧洲妇科内镜学会(European Society of Gynecological Endoscopy,ESGE)分级评分标准以及2015年中华医学会妇产科学分会提出的中国宫腔粘连诊断分级评分标准[5]等，各具特色。

3 手术治疗

治疗宫腔粘连目的为重建宫腔形态及恢复宫腔容积，治疗相关临床症状(不孕、月经梗阻性疼痛等)，促进内膜再生修复，预防再次形成粘连，恢复患者生育能力。国内专家共识提出：对于无生育要求的宫腔粘连患者，若无临床症状或仅有月经减少，可不接受手术治疗；对于有生育要求的患者，若合并不孕、反复流产、月经过少，可首选宫腔镜直视下宫腔粘连分离术治疗，超声监护下施术可有效降低子宫穿孔及窦道的发生率，并且适当使用冷刀器械可减少使用能量器械对粘连周围正常内膜的热损伤，注重对残存内膜的保护[5]。

4 术后预防再粘连措施

由于宫腔镜宫腔粘连切除手术(TCRA)本身属于有创操作，加之患者术后体内促炎因子水平高、激素水平低、子宫内膜受损，粘连易复发，因此，术后采取辅助治疗措施预防粘连的复发至关重要。目前临床较常采用放置宫内隔离装置避免宫腔创面粘附，同时促进子宫内膜生长覆盖创面的方法预防再粘连，但具体方法并无统一标准，以下我们将讨论预防宫腔粘连的传统干预方法及创新治疗策略，以期探索最佳治疗模式，提高治疗效果，保护女性生育能力。

4.1 物理屏障隔离

4.1.1 宫内节育器(intrauterine device,IUD) IUD的不锈钢金属环，由于易于获取和操作而成为临床常用的宫内隔离屏障，利用IUD作为金属支架分隔相互贴附的手术分离的创面，在一定程度上可以预防粘连发生[6]。带铜节育器缓慢释放铜离子，改变子宫腔内环境，使内膜细胞代谢受到干扰，影响孕卵着床而起到避孕作用。因其不利于宫腔粘连术后内膜细胞的再生，所以一直被严禁用于宫腔粘连分离术后。

单纯放置IUD治疗效果欠佳的原因可能在于严重损伤的宫腔不能完全自愈；其金属支架的有效面积仅限于四周，其余宫腔部分仍可再次形成粘连；再粘连纤维组织将IUD包裹形成崁顿，在移除IUD时会再次对内膜造成损伤；以及IUD释放铜离子，可引起子宫腔发生无菌炎症反应。以上因素均可导致宫腔粘连复发，并且放置IUD本身可导致异常子宫出血、子宫穿孔、感染或周期性盆腔疼痛等并发症，所以目前一直是有争议的预防粘连的方法。

4.1.2 宫腔支撑球囊 临床上亦常用方便易得的Foley球囊作为宫内隔离装置，相关临床研究已证实在宫腔粘连分离术后2周和6周进行间歇性宫内球囊扩张治疗可有效预防粘连复发，有利于恢复正常宫腔形态及改善月经量[7]。既往研究表明，宫内节育器和Foley球囊的联合使用在预防再粘连方面比单独使用COOK球囊有更好的疗效，却并没有产生更好的生殖结果[8]。而且Foley球囊为椭圆形，一定会对内膜产生压力才可保证不滑落出宫腔，对内膜的压迫会影响血运，不利于内膜生长。盘曲在阴道内的延长管也会造成阴道菌群逆行入宫腔，于粘连术后使用在临床上也存在争议。

目前临床上有专用于宫腔内的新型装置子宫支架应用于TCRA术后预防再粘连，该支架形状更贴合子宫腔，能够充分分隔双侧子宫角,并且轻薄，减少对子宫内膜的压迫，便于引流。相关研究表明，在辅助雌-孕激素人工周期治疗情况下，中重度宫腔粘连患者行分离术后放置子宫支架可以降低患者AFS评分，预防粘连复发，改善患者月经情况[9]。

4.1.3 生物胶类材料 透明质酸钠凝胶是常见的临床防粘连材料，成分天然具有高度的组织相容性。透明质酸钠交联后注入宫腔内不仅可以覆盖创面提供必要的屏障支撑，还可调节宫内环境，减少炎症反应，促进血管增生，AAGL实践指南中提出交联透明质酸钠可以降低粘连复发的风险，对宫腔粘连治疗有益[10]。

自交联技术的透明质酸钠凝胶拥有更慢的降解速度、更长的作用时间的优点,已被临床研究证实可以有效减少中重度粘连术后复发，有利于改善月经[11]。亦有研究表明自交联透明质酸钠凝胶能够减少妊娠中期妇女行清宫术后宫腔粘连的形成，并提高妊娠率[12]。但目前临床仍需更多大样本、多中心试验证实其对治疗中重度宫腔粘连的治疗疗效及对妊娠情况的影响。

4.1.4 羊膜 来源于滋养层细胞的羊膜作为新型天然组织衍生生物材料，不仅作为物理屏障，亦具有低抗原性及免疫抑制活性等生物效应，促进上皮细胞增殖，抑制内膜的纤维化及炎症反应，有利于生成新生血管，减少再粘连形成。既往研究发现新鲜羊膜组比冻干羊膜组更有利于改善患者宫腔粘连评分，改善妊娠结局[13]。

但羊膜促进严重损伤的内膜细胞再生的作用有限，因此重度宫腔粘连的患者单一使用羊膜的治疗效果并不明显，并且羊膜移植操作困难，易从创面部位脱落，为了便于羊膜附着在粘连分离术后创面，通常与IUD或Foley球囊联合使用。然而，由于IUD和Foley球囊的材质特性，很难加载或封装其他治疗方法，如小分子、生物大分子和干细胞。与此同时，羊膜作为异体生物供给，还存在交叉感染病毒、细菌等风险，且材料来源有限等导致其应用受限。

4.2 促进子宫内膜生长

4.2.1 雌激素 雌激素与内膜上的雌激素受体结合，促进合成蛋白质，AAGL实践指南中推荐宫腔镜下粘连松解术后使用雌激素治疗可以促进子宫内膜生长，覆盖手术创面的瘢痕组织，预防再粘连的发生[10]。临床证据表明，宫腔粘连妇女使用雌激素在降低复发率和提高妊娠率方面表现出令人满意的结果[14]。

然而，手术后激素治疗仍缺乏关于剂量、强度、给药途径、安全性、疗效的标准化规范指导，临床数据有限且不一致。多项临床研究比较了口服不同剂量(从2 mg到12 mg)的雌激素预防中重度宫腔粘连患者的再粘连，结果差异无统计学意义[15]。并且口服雌激素通常缺乏靶向性，宫腔粘连患者的内膜基底层血管受损，导致到达子宫内膜的药物浓度很低。因此，低生物利用度和低药物积累导致探索最优给药，新型局部释放方法包括原位注射水凝胶和经皮等方式将雌二醇输送到子宫区域，延长半衰期和减少全身用药的不良作用，提高雌激素治疗的疗效[16]。

4.2.2 阿司匹林 乙酰水杨酸类药物阿司匹林可抑制血小板聚集，被用于增加子宫内膜血流量，以促进子宫内膜再生[17]。宫腔粘连患者口服阿司匹林可防止微血栓形成，改善宫腔粘连患者局部血流灌注，有利于促进患者子宫内膜生长，既往研究证明术后联合使用经皮雌激素凝胶和口服阿司匹林有利于提高子宫内膜容受性，促进子宫内膜修复，改善生育预后[17]。

4.2.3 生长激素 既往研究表明，VEGF和bFGF等生长因子有利于子宫内膜细胞增殖，促进血管生成[18]。外源性重组bFGF的半衰期短、扩散性高，因此需要反复给药。为了提高给药效率，宫腔内注射水凝胶、支架等已被用于加载生长因子传递到子宫部位。相关研究设计为宫腔内放置携带有生长因子bFGF的胶原支架，用以促进子宫内膜再生[19]。

4.2.4 干细胞治疗 细胞治疗已经成为治疗组织损伤和纤维化的一种新的选择。许多来源的间充质干细胞已被提出用于宫腔粘连的子宫内膜再生，如骨髓间充质干细胞(BMSCs)、月经血来源的间充质干细胞(MenSCs)和脂肪组织来源的间充质干细胞(ASCs)。BMSCs是一种具有自我回顾、多潜能分化、无免疫排斥的自体移植等多个重要特征的成体干细胞，是临床上首次应用于治疗严重宫腔粘连患者的干细胞，移植后可在损伤部位聚集，促进子宫内膜再生，避免再粘连。既往临床研究表明，宫内自体间充质干细胞移植可有效提高患者的妊娠率[20]，增加难治性宫腔粘连患者子宫内膜厚度，改善月经。

4.2.5 富含血小板血浆(platelet-rich plasma，PRP) PRP可以促进培养细胞的增殖。它不仅具有优良的生物活性，还具有良好的相容性和潜在的保护作用，也可以作为促血管生成细胞的传递载体，通过增强血管生成和容受性标志物的表达显著增强干细胞的效能[21]。

5 结论

综上所述，临床上任何宫腔内有创手术中都应重视对子宫内膜的保护，在宫内手术后采取合理的预防粘连措施保护女性生育能力。对于已形成宫腔粘连的患者，更要重视预防TCRA术后再粘连发生。大量的科学文献已经证明，放置宫内物理隔离屏障和药物治疗有利于预防术后再粘连，术后进行宫腔创面的有效分离，促进子宫内膜再生是至关重要的。

上述宫内物理隔离屏障和药物治疗等多种方法各具利弊，联合使用涉及患者依从性的考验，目前尚没有一种高效、安全、简单的预防宫腔粘连术后复发的材料与方法，仍期待克服上述方法的缺点的创新技术应用于临床，即理想的宫腔粘连专用预防装置有望成为该领域研究的技术瓶颈。宫内局部释放药物是理想的给药途径，可以直接作用于子宫内膜。随着材料科学的快速发展，宫内隔离屏障不仅可以作为物理分离，未来的研究可以考虑进一步结合亲和力、生物粘附性、力学性能、生物降解性和低免疫原性，使宫内隔离屏障有望成为治疗药物的传递载体进行宫内直接释放药物。期待在治疗宫腔粘连这个领域有更多创新的、科学的前瞻性实验，更多大样本、多中心的临床数据，提高宫腔粘连的治愈率，保护女性生殖能力。