新冠病毒变异株“奥密克戎”的最新研究进展

高 春，冯富娟，江晶晶，姚晓文，于晓辉，张久聪

（1. 甘肃中医药大学临床医学院，甘肃 兰州 730000；2. 中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院消化内科，甘肃 兰州 730050）

新型冠状病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019，COVID‑19） 是 由 新 型 冠 状 病 毒（SARS‑CoV‑2）引起的一种呼吸系统新发传染病，其主要临床表现为发热和咳嗽，以及一些不太典型的 肺 外表现［1，2］。COVID‑19 于2019 年底 开 始在全球暴发对公共卫生构成极大威胁。随着针对SARS‑CoV‑2 的疫苗的出现及人类积极有效的预防措施，人类的免疫屏障广泛形成，使得COVID‑19 在不同国家及不同地区均得到有效地控制。但随着COVID‑19 的大流行，病毒在持续传播的同时，不断发生进化和变异，形成多个变异株，并有持续进化发展的趋势。尽管对变异株进行了大量的研究工作，但新变异株何时、何地和如何出现仍然是一个相当不确定的问题。2021 年11 月于南非首次发现omicron 变异株（B.1.1529）。根据世界卫生组织每周的流行病学更新，omicron 变异株（B.1.1.529）已传播到全球57 个国家及地区。截至2022 年1 月23日，全世界新冠肺炎确诊人数已超过3.5 亿例，累计死亡人数已达559 万。除了数百万人死于COV‑ID‑19 之外，新冠肺炎大流行对人类的身心健康产生巨大影响。因此，研究这种导致南非和世界其他地区COVID‑19 病例激增的omicron 变异株对公共卫生及疫情的防控至关重要。

1 新型冠状病毒病原学及致病机制

冠状病毒（CoVs）属于冠状病毒科，是一种被膜病毒，具有单股正链的RNA 基因组，大小约为26～32 个碱基，这是已知的RNA 病毒中最大的基因组，以其包膜上有向四周伸出的突起，状如花冠而命名［3］。根据系统发育可将冠状病毒细分为α、β、γ、δ 4 个种属，导致此次新冠肺炎大流行的SARS‑CoV‑2 是β‑CoV 的新成员［4］，另外两类则是SARS‑CoV、MERS‑CoV，它们具有高度的相似性，尤其是SARS‑CoV［5］。冠状病毒引起的COVID‑19是一种人畜共患病。研究发现，除人类之外，还可累及鸟类和鸡、狗、小鼠等哺乳动物［6］。

所有冠状病毒共享相似的组织和表达基因，其中编码的开放阅读框一端的是16 个非结构蛋白，紧随其后的是棘突表面蛋白（S 蛋白）、核衣壳蛋白（N蛋白）、基质蛋白（M 蛋白）和小包膜蛋白（E 蛋白）等4 种重要的结构蛋白。冠状病毒的种类和毒性以及跨宿主感染能力主要取决于S 蛋白［7，8］。S 蛋白由两个亚基S1 与S2 组成。S1 亚基与细胞表面受体结合，S2 亚基则介导膜融合，协助病毒进入细胞［9］。N蛋白伴随并保护病毒RNA 基因组，由3 个S 糖蛋白组成的穗状突起促进受体结合和膜融合［10］，从而参与病毒复制。M 蛋白在病毒组装中发挥着核心作用，通过跨膜结构域和内结构域相互作用［11］，及与携带基因组包装信号的RNA 相互作用［12］，进而将细胞膜变成病毒和宿主因子聚集在一起，形成制造新病毒颗粒的车间。上述研究均证实M 蛋白与病毒复制过程关系密切。在病毒感染过程中，细胞内积累了大量的E 蛋白［13］，Ortego 等［14］发现，删除不同冠状病毒中的E 蛋白可能会导致病毒成熟和释放的减少，表明该蛋白在病毒周期中发挥了重要作用。

2 新型冠状病毒变异原因

由于RNA 结构的特殊性，易发生变异是多数RNA 病 毒 的 一 种 固 有 性 质，SARS‑CoV‑2 也 不 例外。冠状病毒是最大的RNA 病毒，相比于DNA 的双链结构，RNA 的单链结构更不稳定，因此更容易发 生 突 变［15］。 Pyrc 等［16］发 现SARS‑CoV‑2 的平均替代率约为每年每个位点0～1×10‑4。基于对公共资料库中存档的测序数据的分析，发现SARS‑CoV‑2 基因组突变率估计为每年每个位点0.8×10‑3～2.38×10‑3个核 苷酸替换，非同义 和同义替换率估计为每个位点每年分别有1.16×10‑3～3.30×10‑3、1.67×10‑3～4.67×10‑3个核苷酸替 换，这与其他RNA 病毒相似［17，18］。SARS‑CoV‑2 中较大的RNA 基因组允许通过突变对基因组进行额外地修饰，从而增加了种内变异、种间“宿主跳跃”和新冠病毒在适当条件下出现的可能性［19，20］。研究发现，涉 及 受 体 结 合 域（receptor‑binding domain，RBD）时，RBD 介导病毒进入宿主细胞，并且是疫苗血清单克隆抗体的重要靶点。所有4 种已报告的al‑pha（B.1.1.7）、beta（B.1.351）、gamma（P.1）和delta（B.1.617.2）在RBD 中有突变，其中位于RBD 上的N501Y 突变是所有变异株的共同点，除了delta 变异株，这会导致S 蛋白与ACE2 受体的亲和力增加，从而增强病毒附着并随后进入宿主细胞。

3 Omicron 变异株

3.1 “关注变种”（VOC）

世界卫生组织从2020 年1 月起一直在监测和评估全球新冠病毒的变异，并分类为令人担心的变异株（VOC）、值得关注的变异株（VOI），以及还有需要进一步监测的变异株。VOC 的级别较VOI高，VOC 被证明与传播性增加、毒力增加或临床疾病表现的改变、公共卫生和社会措施或现有诊断、疫 苗 和 治 疗 方 法 的 有 效 性 降 低 有 关［21，22］。 目 前CDC 正在监测4 种变异株。第一种被称为alpha（B.1.1.7）变异株，它最初是在英国被发现的［23］。第二种是在南非首次发现的beta（B.1.351）变异株。第三种是于巴西游客身上发现的gamma（P.1）变异株。delta 变异株最初于2020 年12 月在印度被发现［24］。我们熟知的delta 变异株就属于VOC，近日，WHO 将omicron 也列为“需要关注的变异株”（VOC）。这种变异株的S 蛋白上携带非常多的突变，约为32 个，相比之下，破坏性极强的delta 变异株只有5 个S 蛋白突变，这构成了极高的潜在全球风险。新冠病毒变异株的分类在不断的更新，这就使其防治更具有挑战性。

3.2 Omicron 变异株的发现及流行病学

2021 年11 月初在博茨瓦纳和南非发现了严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS‑CoV‑2）的新变异株B.1.1.529，并于2021 年11 月26 日在我国香港的一家隔离酒店中发现两例相互之间无接触的感染患者，同时被世界卫生组织命名为omicron 变异株，将 其 列 为“需 要 关 注”（VOC）的 变 异 株［25，26］。Gu 等［27］对来自中国香港的两例患者的完整SARS‑CoV‑2 基因组进行了测序，发现这两例病例的基因组相差不大，同时发现来自其中一例患者的病毒序列与在南非和博茨瓦纳最初报道的几例omicron 病例的病毒序列高度相似，这就确定了omi‑cron 变异株的存在。

自该变异株被发现后，多个国家均出现了疫情的 反复，截止2021 年12 月8 日，已有57 个国家 先后报道omicron 变异株的确诊病例［28］，也有专家表示，omicron 变异株实际传播范围可能超出已报告病例的地区。该变异株不止在南非出现，在亚洲、欧洲、南美洲及大洋洲的一些国家均有不同程度的肆虐［29］。截 止2021 年12 月8 日，韩 国 新 增 新 冠 病 毒omicron 变 异 株 感 染病 例12 例，累 计 确 诊24 例［30］，日本新增60 例，且宣布暂停所有国家和地区外国人入境的条令。英、法、德、荷等欧洲多国目前都已发现omicron 变异株的“踪迹”［31］。截至当地时间12 月4 日上午，美国已有16 个州报告了至少35 例omi‑cron 确诊病例，大多数病例具有南非旅居史，部分病例此前已经完成了疫苗接种［32］。荷兰政府于2021年11 月28 日称，该国13 名确认感染omicron 变异株的病例均来自26 日从南非抵达荷兰的两架航班［33］。在已经确诊的omicron 变异株感染者中，不仅有未接种过疫苗的患者，也有接种了两针疫苗的患者，例如中国香港确诊的两例患者，可以发现omicron变异株的突变可能会极大地增强该变异株逃避当前疫苗的能力。

3.3 Omicron 变异株的传染性

SARS‑CoV‑2 的 传 染 性 主 要 取 决 于ACE2 和RBD 复合物的结合亲和力，弗林蛋白酶（furin）作为新冠病毒独特的蛋白酶切位点也起一定的作用［34］。omicron 在furin 蛋白酶切位点有3 个突变，在RBD上有15 个突变，表明其感染性发生了显著变化。由于自然选择，病毒通过突变增加了BFE 的变化，从而加强ACE2‑RBD 复合物的结合亲和力，或通过突变逃避抗体保护，增强其在RBD 的进化优势［35］。由于病毒在人类细胞中已经优化了它的传染性，人们不应该指望任何单一的突变会使病毒传染性显著增加。一种有效的感染途径是病毒有多个RBD 突变，以累积增强其传染性，这或许是omicron 的传染性的相关机制［36］。

新冠病毒的S 蛋白发生N440K、T478K 和N501Y 突变对BFEs 的增强幅度分别为0.62、1.00和0.55 kcal/mol。其中，T478K 是delta 变异株 的两个RBD 突变之一，而在许多流行的变异株中，包括alpha、beta 和gamma，均存在N501Y 突变。所有的突变，特别是远离ACE2 和RBD 结合位点的几种突变，很少或没有引起BFEs 变化。总的来说，累计的BFE 变化为2.60 kcal/mol，表明病毒感染性增加了13 倍［37］。相比之下，omicron 变异株的传染性远远强于之前流行的delta 变异株。

3.4 Omicron 变异株的疫苗耐受性

疫苗接种已被证明是防控新冠肺炎最有效的手段。我们目前所用的疫苗有4 种，即病毒疫苗、病毒载体疫苗、DNA/RNA 疫苗和蛋白质疫苗［38］。目前使用的COVID‑19 疫苗基本上主要针对S 蛋白［39］。有专家认为疫苗的接种可能导致S 蛋白的改变，从而可能会极大地增强该变异株逃避当前疫苗的能力，但个体差异的存在及不同类型的疫苗可能导致同一个人不同免疫反应的发生，所以很难准确地描述omicron 变异株的S 蛋白突变对目前所使用疫 苗 的全 部 影 响。Chen 等［40，41］发 现，omicron 变 异株的RBD 突变可以显著改变已知抗体的结合模式。阳性改变增强了抗体与RBD 复合物之间的结合，而阴性改变则削弱了这种结合，研究进一步证实阴性BFE 变化比阳性BFE 变化多。这就说明了omicron变异株的RBD 突变对疫苗具有潜在的影响。

判断一个突变是否会破坏一个抗体和RBD 复合物并不十分容易，因为omicron 变异株涉及多个RBD 突变，这可能会对不同突变的每个抗体和RBD 复合物产生多个“逃逸”。Chen 等［37］通过对比delta 变异株与omicron 变异株发现，omicron 变异株的抗体破坏率为0.58，而Delta 为0.28。正是由于omicron 变异株的快速扩散，辉瑞首席执行官Albert Bourla 甚至提到，人们可能需要比预想的更早接种第四剂疫苗［42］。目前该变异株的感染病例数量处于不断的上升状态，但相关报道仍较少，故对世界总人口而言，无法系统有效地评判omicron 变异株诱导疫苗的实际突破率。但我们可以预见的是，由于接种率的提高，变异病毒在未来几年可能对疫苗更具破坏性，这就对科学家们研究更强有力的疫苗提出更高的要求。

3.5 Omicron 变异株的抗体耐受性

评估omicron 变异株对美国食品药品监督管理局（FDA）批准的单克隆抗体和临床开发中其他几种单克隆抗体的突变是否具有不可逆转的威胁至关重要。Chen 等［41］通过人工智能预测来自其他变异株的类似威胁，即alpha、beta、gamma、delta 变异株，发现与实验数据非常一致。研究人员对多种单克隆抗体进行分析总结，即Eli Lilly 公司的单克隆抗 体（LY‑CoV016） 和 Regeneron 公 司 的（REGN10933、REGN10987 和REGN10933/10987）单抗，试图总结出omicron 变异株对单克隆抗体是否具有耐受性或抵抗。

3.5.1 Bamlanivimab 和Etesevimab 临床上多将巴尼韦单抗（Bamlanivimab，LY‑CoV555），与埃特司维单抗（Etesevimab，LY‑CoV555）联合使用，研究发现这两种单抗虽然在原始S 蛋白基础上进行了优化，但对突变很敏感，K417N 和N501Y 可能会显著削弱这种抗体‑RBD 复合物，也可能降低巴尼韦单抗及埃特司维单抗的疗效。E484A 诱导巴尼韦单抗和RBD 复合物的负向BFEs 变化为−2.79 kcal/mol［37］，由 于大 多 数omicron 变 异 株的 突 变 增 强 了S蛋白和ACE2 的结合，因此可以认为BFEs 的变化可能导致巴尼韦单抗的疗效显著降低，使其与ACE2 的竞争能力下降。尽管这两种单抗在临床使用上可能略有协同作用，但它们都容易对omicron变异株带来的突变无法起到良好的免疫效应。若omicron 变异株成为全球流行的主要变异株，巴尼韦单抗及埃特司维单抗的可能不符合市场的需要。

3.5.2 Casirivimab 和Imdevimab 再生元公司的Ca‑sirivimab（REGN10933）和Imdevimab（REGN10987）单克隆抗体是FDA 批准的最新的抗COVID-19 的混合抗体。与Bamlanivimab 和Etesevimab 单克隆抗体不同，该公司的两种单抗不会相互重叠，非竞争性地结合在冠状病毒S 蛋白的RBD 的不同部位，通过屏蔽RBD 与ACE2 的结合界面阻止病毒进入细胞，并有效避免病毒因突变而造成的耐药［43］。Chen 等［37］发 现，omicron 突 变 诱 导 复 合 物 发 生 的BEFs 变化的幅度都明显降低。如果未来omicron变异株的毒性持续较低，它将对Casirivimab 和Im‑devimab 产生非常轻微的负面影响。

4 小结及展望

B.1.1.529 变异株正迅速成为COVID‑19 大流行的主要危险变异株。在南非出现omicron 变异株病例的地区都是接种疫苗不足的人群，但各地区感染人群仍在增长，南非完成全程接种的人口比例仅仅24%，自然感染率4.9%左右，不足以构建疫苗和自然感染的免疫屏障。随着更多的人被感染，会有更多的病毒菌株从omicron 变异株中出现。由于这种新的omicron 变异株的严重性，应倡导在COV‑ID‑19 传播率高的人群中，即使接种了两针疫苗的个人应该积极接种加强针，同时也应该戴口罩、保持安全距离。我们对SARS‑CoV‑2 病毒的其他变异株有很多了解，但对这种病毒的omicron 变异株仍知之甚少。随着感染omicron 变异株的患者人数增加，将会得到更多关于该变异株的信息，希望新发现的知识将有助于通过疫苗接种策略和其他公共政策指导治疗和预防。但继续抗击这种病毒的方法之一是继续保持社交距离、戴口罩、采取适当的卫生措施，并充分接种疫苗。目前，关于新冠病毒omicron 变异株的变异机制及有效的抗病毒治疗措施等研究正在紧张有序地进行当中，即使新冠病毒在不断进化，我们仍坚定的相信各国的科学家能够对疫苗进行完善；我们同样相信，通过各国人民的携手努力，人类终将会战胜新冠病毒。

作者贡献度说明：

高春：论文撰写与修改；于晓辉、江晶晶：负责论文审阅与修改；冯富娟、姚晓文：负责数据整理；张久聪：负责论文设计与选题。

所有作者声明不存在任何利益冲突。