基于“初病湿热在经”探讨解毒通利方治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的思路*

2022-11-15蔡媛媛张达坤蔡敏程亚伟林道斌杨永和

中医药导报 2022年5期

蔡媛媛，张达坤，蔡敏，程亚伟，林道斌，杨永和

（海南省中医院，海南海口 570203）

我国属于乙型肝炎病毒（hepatitis virus，HBV）感染的高发地区，同时慢性乙型肝炎亦是引起我国肝纤维化甚至肝硬化的主要病因之一。慢性乙型肝炎肝纤维化是特指慢性乙型病毒性肝炎引起的肝脏纤维化，是由于乙型肝炎病毒侵入人体，诱发肝细胞炎症坏死，进而导致肝内结缔组织的异常增生而形成的肝纤维化、甚至肝硬化[1]。慢性乙型肝炎肝纤维化本质是慢性乙型肝炎进程中一种肝组织损伤过度修复反应，是纤维增生与分解不平衡的结果。肝纤维化（hepatic fibrosis，HF）的发生机制不仅涉及细胞凋亡、细胞信号转导通路的介导、细胞因子，还涉及肝星状细胞的激活、细胞外基质的沉积等多种复杂因素。故如不及时治疗，HF进一步向乙型肝炎后肝硬化，甚至肝癌发展，最终造成患者死亡[2]。作为肝硬化的基础和必经阶段，HF是关键的治疗时期，所以延缓、阻断或逆转HF的发展成为治疗乙型肝炎相关性肝病的关键。虽然慢性乙型肝炎肝纤维化可以逆转已达成共识，目前西医主要通过病因治疗——抗病毒、保肝护肝及抗HF治疗，从而延缓慢性乙型肝炎向肝纤维化进展的进程[3]，但效果不确切，且不良反应较多。

而随着中医药在HF领域的深入研究，中医的治疗优势逐渐凸显。中医药不仅对其有着较好的防治效果，甚至能在一定程度上逆转肝纤维化[4-6]。清热利湿法是中医抗慢性乙型肝炎肝纤维化的代表性治法之一。解毒通利方是蔡敏教授创制的清热利湿法的代表方。笔者主要基于“初病湿热在经”理论，探讨解毒通利方从清热利湿角度治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的理论依据。

1 中医对慢性乙型肝炎肝纤维化的认识

在中医古籍中并无“慢性乙型肝炎肝纤维化”的病名记载。根据其表现，其归属于中医学中“肝积”“胁痛”“黄疸”“癥瘕”“肝着”等范畴。

多数医家认为，乙型肝炎后肝纤维化是由于机体感染疫毒或外感湿热，邪毒羁留不去。邪毒首先侵袭肝脏，进而影响脾脏，而后至肾脏，以致与气血津液搏结，肝络瘀阻从而发为此病。由于湿邪其性黏滞，与热邪相合则胶结难解，湿热胶着所以肝病缠绵难愈，日久导致正气为之所伤，进而演变为湿、热、毒、瘀、虚互结的复杂病理局面。由此可见，湿热疫毒作为乙型肝炎的基本病因，也是演变为乙型肝炎后肝纤维化的基本病因，而湿、热、毒、瘀、虚是其基本病理因素[7]。因此，乙型肝炎后肝纤维化的病理过程是动态演变的，即由实而虚，由表及里，由气入血，由轻到重，并可沿“湿-热-毒-瘀-虚”演变。

另外，HBV引起的肝脏持续慢性炎症是形成乙型肝炎后肝纤维化的主要原因。研究发现，肝炎活动期的患者大多同时存在肝纤维化，因此，慢性乙型肝炎活动的过程就是慢性乙型肝炎肝纤维化进展的过程。而湿热作为慢性乙型肝炎始动因素，贯穿于大多数乙型肝炎的全过程。其间湿热是大多数慢性乙型肝炎肝纤维化的始发病因和持续因素，而湿热毒邪没有除尽则是慢性乙型肝炎肝纤维化不断加重的重要原因。所以清除湿热疫毒这一致病因子，对于防治慢性乙型肝炎肝纤维化具有重要意义。

2 基于“初病湿热在经”应用解毒通利方治疗慢性乙型肝炎肝纤维化

多数学者认为，慢性乙型肝炎肝纤维化的治疗应从瘀、虚阶段论治。而蔡敏教授则认为，由于慢性乙型肝炎肝纤维化持续的发展过程和不良结局，提前干预和及时治疗更加重要。中医药防治慢性乙型肝炎肝纤维化以治未病为首则，应在辨病和辨证的基础上做到未病先防、既病防变。所以慢性乙型肝炎肝纤维化的治疗应从湿热阶段论治，将治疗端口前移，清热利湿才能取得较好的治疗效果。

清热利湿法治疗本病是蔡敏教授根据《临证指南医案》中“初病湿热在经，久则瘀热入络”[8]的观点总结而成。“初病在经，久病入络，以经主气，络主血。”[8]“经”是相对“络”而言。疾病初期，湿热邪毒侵袭，侵犯人体，其初起病情多较为轻浅，此为在经在气；但湿性黏滞，病情多缠绵，而湿热胶结、蕴蒸日久则化热化瘀、瘀热互结，一旦伤血入络，疾病则会日趋严重，此为在络在血。故而经病在气为轻为浅，络病在血为重为深。湿热是慢性乙型肝炎肝纤维化的起始因素，当湿热在气分阶段未解，日久导致气机凝滞，并逐渐深入血分，影响血运，络脉瘀堵而出现瘀血之征。气属无形，血为有形，经气的损伤阶段多为气机失调导致功能性损伤，而伤及血分则出现器质性病变。所以慢性乙型肝炎肝纤维化的发生发展可以认为是由“湿热”导致“瘀血”，“经病”进展至“络病”的过程。

HF的病理基础是肝血窦的毛细血管化。肝血窦属于血管的终末分支，不仅分支细微、窗孔动态开放，而且数量巨大。HF的基本病理表现为活化的肝星状细胞（hepatic stellate cell，HSCs）异常增殖，造成汇管区的细胞外基质沉积，以胶原纤维等为主的结缔组织增多。纤维结缔组织增多后，会形成从汇管区向小叶内延伸的细小条索和菲薄间隔。在肝血管（肝动脉、门静脉与肝静脉）之间，纤维间隔中所存的血管可以建立血液分流，从而导致供应肝实质的血液减少。之后肝血窦内皮细胞窗孔数目会逐渐减少甚至消失，内皮下基底膜逐渐形成，而出现肝血窦毛细血管化。肝血窦毛细血管化后，会影响肝脏微循环，使肝细胞出现缺血、变性、坏死；而肝内微循环遭到破坏，又会进一步影响血流，从而导致肝硬化[9]。

由此可见，“慢性肝炎-肝纤维化-肝硬化”的进展过程与慢性乙型肝炎进程的“湿热在经-湿热化瘀-瘀热入络”的规律一致，故而可认为慢性乙型肝炎肝纤维化过程即是湿热之邪久病入络的过程。

目前也有研究表明，湿热缠绵可以视为肝纤维化的关键病机之一。如占凯[10]通过肝脏瞬时弹性扫描仪检测HF患者的肝硬度与湿热证的相关性，发现湿热明显的患者，肝脏组织硬度和临床症状较为严重，反之则较轻。彭杰等[11]通过肝组织病理检测评估肝纤维化程度与湿热证型的关系发现，湿热证与肝纤维化分级呈正相关。

因此，“初病湿热在经”可作为慢性乙型肝炎肝纤维化病因病机发展的切入点。针对湿热在慢性乙型肝炎肝纤维化发病中的重要作用，应重视清热利湿法的早期应用，以防止“湿热化瘀”及“久病入络”，及时截断慢性乙型肝炎肝纤维化的进程，从而阻止或延缓肝硬化的发生和发展。

目前也有多项研究提示运用清热利湿法能缓解肝纤维化程度。如苟娟等[12]运用葛根芩连汤联合恩替卡韦治疗湿热证HBV肝硬化患者，发现加用葛根芩连汤不仅能明显改善肝功能，并可抑制血清中肝纤维化指标。李慧文等[13]研究发现王氏连朴饮加味能明显减少小鼠肝脏纤维组织增生而达到抗肝纤维化的作用。

3 解毒通利方的组方分析及临床药理机制

3.1 解毒通利方的组方分析解毒通利方是蔡敏教授创制的清热利湿法的代表方。方药组成：茵陈15～60 g，大黄10～30 g（后下），山栀子15～20 g，鸡骨草15～30 g，田基黄15～30 g，凤尾草10～20 g，叶下珠10～20 g，白花蛇舌草10～20 g，鸡内金10～15 g，神曲10～15 g，丹参15～30 g，甘草5～10 g[14]。绵茵陈为该方的君药，是治疗肝病湿热证的要药，可清热祛湿，解毒退黄；大黄为臣药，既入气分，还入血分，可泻下攻积，清热解毒，利胆保肝，助茵陈使湿热从大便而出，此外大黄还可活血行瘀；山栀子为臣药，有清热凉血之功，不仅可入胃荡涤热邪下行，还配伍茵陈走表利便，以助消解瘀热。蔡敏教授善用南药、黎药，故在方中运用了鸡骨草、田基黄、凤尾草、叶下珠、白花蛇舌草等药物，均为增主药清热利湿解毒之力；肝病患者多肝气过旺，肝气横逆犯胃则多有纳差等消化道症状，从治未病角度，“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”，故在方中加入神曲、鸡内金补土，以求补脾胃之本虚，助脾胃之运化；丹参可活血化瘀凉血；甘草调和诸药。全方共奏清热利湿、化瘀解毒、通利二便及血脉的作用，故名解毒通利方[14]。

临床可根据湿热程度，在解毒通利方的基础上酌情增加溪黄草、半边莲、半枝莲等清热利湿解毒之品；根据瘀血程度，增加赤芍、牡丹皮、红花等活血之品；根据疼痛程度及部位，酌情增加青皮、大腹皮、延胡索等行气止痛之品。

3.2 解毒通利方的临床药理机制解毒通利方源自《伤寒论》之茵陈蒿汤。现代药理研究提示，绵茵陈的保肝作用主要通过减少炎症因子的产生、抗氧化应激并增强肝脏的解毒功能来体现[15]。大黄可以通过促进胆管舒张来改善胆汁淤积，并且能够改善肝脏微循环；另外大黄还可通过加快肠蠕动来促进排便，从而抑制胆红素的肠-肝循环而达到退黄的作用[16]。山栀子可减轻肝脏的炎症反应，促进肝细胞再生并改善微循环，并促进胆囊的收缩[17]。鸡骨草、田基黄、白花蛇舌草、凤尾草、叶下珠均有清热利湿解毒的作用，可通过抗炎、抗氧化、保护肝脏、调节免疫等功能发挥抗肝纤维化的作用[18-22]。其中叶下珠在体内或体外均具有抑制HBV的作用，并可减轻肝组织纤维化程度进而保护肝脏[21]。神曲、鸡内金可调整肠胃功能[23-24]。丹参中丹参酮ⅡA可以有效清除肝脏缺血期的氧自由基，通过改善肝细胞缺血而改善肝脏循环、促进肝脏再生，并可以抑制纤维细胞增殖和分泌，减少胶原纤维形成和纤维增生，从而达到抗纤维化的作用[25]。甘草有明显的抗乙型肝炎病毒及抗炎作用，作用机制与其含有大量的甘草酸有关[26]。

目前，茵陈蒿汤的抗肝纤维化作用已得到证实[27]。王晶等[28]研究发现茵陈蒿汤可改善多种因素导致的肝脏损伤，不仅能减轻肝脏炎症，还可抗肝纤维化、预防肝硬化的形成。茵陈蒿汤能减轻肝脏炎症，调节胆红素代谢，抗氧化反应，从而调节肝细胞凋亡，抑制HSCs的活动。杨庆宇等[29]研究发现茵陈蒿汤可改善慢性乙型肝炎患者的肝功能，降低肝纤维化指标及肝脏硬度，从而达到干扰肝纤维化形成的作用。研究表明，清热利湿药物多有抗炎、保肝、退黄、抗氧化、解毒等作用，清热利湿法可减轻肝脏的炎症，进而减缓肝纤维化的进程[30-32]。

解毒通利方以清热利湿为核心作用，兼以调气行血，健脾扶正。组方兼顾了慢性乙型肝炎肝纤维化过程中“湿-热-毒-瘀-虚”的动态演变过程。解毒通利方不仅可有效改善肝功能[14]，还可改善慢性乙型肝炎肝纤维化患者血清肝纤维化各项指标。网络药理学研究显示，解毒通利方抗肝纤维化的关键信号通路为PI3K/Akt信号通路，该通路可能通过抑制HSCs的增殖，达到抗肝纤维化的作用[33]。

4 验案举隅

4.1 病案1 患者，男，45岁。就诊时间：2016年2月17日。因“肝区不适间作13年，加重2个月”就诊。患者13年前发现乙肝表面抗原（HBsAg）阳性，当时肝功能正常，平素偶有肝区不适，未处理。既往嗜酒，因肝区不适已戒酒2个月。在当地医院查肝功能显示，总胆红素：31.6μmol/L，直接胆红素：20.7 μmol/L。乙型肝炎病毒基因定量阴性。现症见：肝区不适，生气时加重，甚至夜不能寐，口干、口苦，身热，食欲稍差，大便硬结，小便黄赤，舌质红稍暗淡，苔黄腻，脉弦略滑。B超检查显示：肝脏实质回声增粗，脾脏稍大。Fibroscan检查提示，肝脏硬度：13.8 kPa，脂肪度：171 dB/m。结果提示“重度肝纤维化”。西医诊断：（1）慢性乙型肝炎；（2）肝纤维化。中医诊断：肝着，辨证：湿热内蕴证，拟方解毒通利方加减。处方：茵陈15 g，大黄10 g（后下），山栀子10 g，柴胡15 g，枳实15 g，白芍15 g，鸡骨草15 g，田基黄15 g，凤尾草15 g，白花蛇舌草15 g，丹参20 g，鸡内金10 g，神曲10 g，甘草10 g。7剂，水煎服，1剂/d。嘱调畅情志，饮食清淡，注意休息，避免熬夜，忌辛辣刺激食物。

2诊：2016年2月25日，症状明显减轻，肝区不适症状明显减少，发作以夜间明显，口干、口苦减轻，夜间睡眠可，胃纳改善，大便稍烂，每日1～2次，小便黄。舌质红稍暗淡，苔黄微腻，脉弦略滑。前方去大黄，丹参改为30 g，加赤芍15 g。7剂，水煎服，1剂/d。调养方法如前。

3诊：2016年3月5日，患者肝区不适症状基本消失，偶有口干、口苦，纳眠可，小便淡黄，大便正常。舌质红稍暗淡，苔薄黄微腻，脉弦略滑。当地医院复查肝功能基本正常。2诊方继续服用14剂，配合复方鳖甲煎丸（武汉中联药业集团股份有限公司）口服，3 g/次，3次/d，服用3个月。

2016年7月13日，Fibroscan检查显示，肝脏硬度：9.8 kPa，脂肪度：162 dB/m。结果提示“中度肝纤维化”。随访1个月，症状无反复。

按语：四诊合参，本案患者诊断为肝着（湿热内蕴证）。患者感受湿热疫毒，加上平素嗜食肥甘及酒水等湿热之品，日久湿热内蕴，影响肝之疏泄、脾胃之运化，出现右胁肝区不适、纳差等症状；口干、口苦、身热、大便硬结、小便黄赤亦为湿热蕴于内之象。故治疗给予解毒通利方加减。方中茵陈为君药，清热利湿退黄；大黄清热解毒，泻下攻热结，助茵陈使湿热从大便而出；山栀子清热凉血，入胃荡涤热邪下行,还配伍茵陈走表利便，以助消解瘀热；柴胡入肝以疏肝气，条达肝木；枳实散结，入于脾胃可导滞消积，入于肝可散肝之郁结；芍药柔肝，防止柴胡、枳实疏泄太过；鸡骨草、田基黄、凤尾草、白花蛇舌草增强君药清热利湿解毒之力；神曲、鸡内金补土以求补脾胃之本虚，助脾胃之运化，改善纳差等症状；患者胁痛至夜不能寐，多有瘀血停留，丹参可活血化瘀、凉血安神；甘草调和诸药，并且芍药与甘草同用有芍药甘草汤之意，可酸甘化阴，缓急止痛。2诊时患者症状改善，大便稍烂，可减大黄，胁痛仍以夜间明显，故增加丹参用量，并加赤芍以增活血凉血之力。其后症状基本消失后，给予鳖甲煎丸扶正祛瘀巩固疗效。

4.2 病案2 患者，男，33岁，就诊时间：2020年8月11日。因“右胁不适3个月余，尿黄半个月”就诊。患者既往乙型肝炎病史多年，未发病。近3个月熬夜较多后，自觉右胁不适，半个月前连续饮酒后，自觉尿黄，遂于2020年8月10日于澄迈县老城镇中心卫生院就诊，总胆红素：96.6 μmol/L↑，直接胆红素：59.4 μmol/L↑，间接胆红素：37.2 μmol/L↑，谷草转氨酶（AST）：271 U/L↑，谷丙转氨酶（ALT）：238 U/L。HBsAg（+），HBcAg（+）。现症见：精神疲倦，右胁不适，身目黄染、尿黄，腹胀，乏力，少许恶心，嗳气，口干口苦，纳差，眠欠佳，大便干结，量少，每日2～3次。舌暗红，苔黄腻，脉弦滑。2020年8月11日乙型肝炎病毒基因定量：7.46×105Copies/mL。肝纤维化四项显示，Ⅲ型前胶原N端肽：22.38ng/mL↑，Ⅳ型胶原：193.30 ng/mL↑。Fibroscan检查显示，肝脏硬度：10.7 kPa，脂肪度：261 dB/m。结果提示“中度肝纤维化，中度脂肪肝”。胸部CT平扫+腹部CT平扫：（1）右肺上叶小肺大疱形成；（2）脂肪肝；（3）脾脏稍大饱满，请结合临床；（4）胆胰双肾CT平扫未见异常。西医诊断：（1）慢性乙型活动性肝炎；（2）肝纤维化；（3）脂肪肝。中医诊断：肝着，辨证：湿热内蕴证。拟方解毒通利方加减。处方：茵陈30 g，大黄15 g（后下），山栀子15 g，鸡骨草30 g，田基黄30 g，凤尾草15 g，叶下珠15 g，白花蛇舌草15 g，鸡内金15 g，神曲15 g，丹参30 g，甘草10 g。7剂，水煎服，1剂/d。配合恩替卡韦（中美上海施贵宝制药有限公司）口服，0.5 g/次，1次/d；甘草酸二铵（江苏正大天晴药业股份有限公司）口服，150 mg/次，3次/d。嘱严格戒酒，饮食清淡，勿熬夜劳累，忌辛辣刺激食物。

2诊：2020年8月18日，患者精神明显好转，右胁不适减轻，身目黄染改善，无明显腹胀，乏力感消失，无恶心，少许嗳气，口干口苦缓解，胃纳改善，睡眠一般，小便黄，大便烂，每日2～3次。舌暗红，苔薄黄微腻，脉弦略滑。当地复查肝功能，总胆红素：52.3 μmol/L↑，直接胆红素：32.9 μmol/L↑，间接胆红素：19.4 μmol/L↑，AST：72 U/L↑，ALT：103 U/L。前方减大黄为10 g，减鸡骨草、田基黄为15 g。7剂，水煎服，1剂/d。余用药及调养方法如前。

3诊：2020年8月26日，患者精神良好，无右胁不适，无身目黄染，无嗳气，无口干口苦，胃纳可，睡眠一般，小便淡黄，大便稍烂，每日1～2次。舌暗红，苔薄黄，脉弦略滑。当地医院复查肝功能，总胆红素：27.5 μmol/L↑，直接胆红素：20.1 μmol/L↑，ALT：51U/L。本院复查肝纤维化四项，Ⅳ型胶原：167.30ng/mL↑。前方改大黄为酒大黄5 g。14剂，水煎服，1剂/d。余用药及调养方法如前。

2020年9月16日当地医院复查肝功能恢复正常。Fibroscan检查显示，肝脏硬度：8.3 kPa，脂肪度：257 dB/m。提示“轻度肝纤维化，中度脂肪肝”。嘱患者长期服用抗病毒药，并控制体质量，注意休息。此后随访病情无反复。

按语：四诊合参，本案患者诊断为肝着（湿热内蕴证）。患者平素饮食不节，加上酒毒所伤，并感受疫毒，蕴结于中焦，脾胃运化失常，湿热交蒸于肝胆，肝失疏泄，不通则痛，故见右胁不适；胆汁不循常道，浸淫肌肤、熏蒸头目、下注膀胱，故见身、目、小便俱黄；湿邪为阴邪，阻遏气机，故见腹胀、乏力、纳差；肝气犯胃，胃气上逆，故见恶心欲呕。舌暗红，苔黄腻，脉弦滑皆为湿热内蕴之征。治疗给予解毒通利方加减。方中茵陈清热利湿退黄；大黄清热利湿，通腑解毒，使湿热从大便而出；山栀子清热利湿，使湿热从小便而走；鸡骨草、田基黄、白花蛇舌草、凤尾草、叶下珠增强清热利湿解毒的作用；神曲、鸡内金健脾和胃，改善消化道症状；丹参活血化瘀，改善肝脏循环，以退瘀黄；甘草调和诸药。2诊时患者症状缓解，指标改善，但大便次数较多，故调整清热利湿药物剂量，以防苦寒伤阴。3诊时患者症状基本消失，肝纤维化指标轻度异常，故改大黄为酒大黄，取酒大黄可退瘀黄之效。