从肾阳虚探讨中老年女性慢性尿路感染的发病机制*

马晶晶，任路，尚德阳，郑洪新，谷峰

辽宁中医药大学，辽宁 沈阳 110847

尿路感染是指上、下尿路的非特异性细菌感染所引起的泌尿系统炎症，最常见的病原微生物为大肠埃希菌，是泌尿系统常见疾病之一，是临床常见病、多发病[1]。复发性尿路感染是指半年内发生2次以上或1年内发生3次以上尿路感染，称之为复发性尿路感染[2]。由于女性尿路生理结构的特殊性，女性的发病率更高，国内普查统计男女性尿路感染发生率之比达110。绝经期和绝经后的中老年女性，由于免疫力下降以及雌激素水平降低，其发病率更高，约为16%～43.3%[3]，国外报道，老年女性反复尿路感染的发生率约为33%。目前西医对于泌尿系统感染的治疗主要应用抗生素[1]，但是长期应用抗生素，耐药菌株的产生给临床治疗带来麻烦，且抗生素性凉，治疗泌尿系感染的中成药多为清热解毒药，易损伤人体的阳气，使人体免疫力下降，导致泌尿系感染反复发作、迁延不愈。

根据其慢性尿路感染的临床表现，可以将其归属于中医学“淋证”中“劳淋”范畴[4]。淋之名始见于《黄帝内经》，其中提到“淋”“淋溲”“淋满”等[5]名称。“劳淋”始见于《中藏经》[6]，书中同时也提出了“冷淋”的概念。《外台秘要》将淋证进行分类，提出“劳淋”。关于“淋”的病因病机，古代医籍中早有论述，《诸病源候论》云：“诸淋者，由肾虚而膀胱热故也”“寒淋者，其病状先寒战而后尿是也，由肾气虚弱，下焦受于冷气，入胞与正气交争，寒气胜则战寒而成淋，正气胜战寒解，故得小便也。”由上可以看出，无论是寒热邪气，均能引起淋证，其本在于肾气亏虚，气化功能以及防御作用下降，感受外邪，引起淋证。关于劳淋的病机特点，也有详细的论述[7]，《证治汇补》云：“劳淋有脾肾困败之状，非养正不除”，明确指出劳淋以脏腑亏虚为本。肾为先天之本，且肾主水、司二便，所以劳淋与肾气亏虚关系最为密切。

关于淋证的临床表现，现代医学多将其总结为尿路刺激征，即尿频、尿急、尿痛等，古代医籍亦有明确论述。《金匮要略》云：“淋之为病，小便如粟状，小腹弦急，痛引脐中”。《诸病源候论》云：“劳淋者，谓劳伤肾气，而生热成淋也。其状尿留茎中，数起不出，引小腹痛，小便不利，劳倦即发也”。《中藏经》云：“劳淋者，小便淋沥不绝，如水之滴漏而不断绝也”。张锡纯对于劳淋的[8]描述为：“劳淋之证，因劳而成……小便不能少忍，便后仍复欲便，常常作疼”。以上经典提示劳淋作为淋证的一种，除了含有淋证的尿路刺激征以外，还伴有虚证，出现明显的小便不利、小便频多等肾虚表现，常常由于劳累而诱发。

现代医家对于淋证病因病机的认识，多认为“肾虚膀胱热”为其基本[9]病机，即认为淋证是本虚标实，虚实夹杂的疾病。对于慢性尿路感染，也就是劳淋，后世很多医家更注重肾阳亏虚对其发病的重要性。《类证活人书》云：“女子阴盛而阳微”。《素问·上古天真论》云：“女子……六七，三阳脉衰于上，面皆焦，发始白”。以上经典对于中老年女性的生理特点进行描述，即伴随衰老，女性阳气逐渐亏虚。《景岳全书·淋浊》云：“治淋之法……虚者宜补，阳气不固者宜温补命门”，明确提出对于淋证的治疗应勿忘阳虚的病机。郭强强等[10]认为，中老年女性阳气逐渐虚衰，尤以肾阳虚者居多，故肾阳虚是中老年女性慢性尿路感染反复发作的主要原因。孙伟[11]认为，老年人尿路感染反复发作的原因是肾精亏虚，正气不足，易感外邪，导致病原菌反复侵袭，故治疗提倡“补肾益精，充养先天”。肾虚是淋证发病的根本原因，同时又是防治上的关键。除了生理原因所致的中老年女性肾阳亏虚，常规的针对于慢性尿路感染的大量抗生素以及清热利湿解毒中药长期应用，也会造成以及加重肾阳亏虚[7]。肾阳亏虚主要从免疫功能低下以及雌激素水平低下[12]影响着中老年女性慢性尿路感染的反复发作，迁延不愈。

1 肾阳主司尿液的生成排泄

1.1 肾主水《黄帝内经》首次提到“肾主水”的说法。《素问·逆调论》云：“肾者水脏，主津液”。《素问·水热穴论》云：“黄帝问曰：少阴何以主肾？肾何以主水？岐伯对曰：肾者至阴也，至阴者盛水也……肾者牝脏也，地气上者属于肾，而生水液也”，其意均为肾主水液代谢。即水液的生成、运输、排泄全过程均与肾息息相关。在人体内，水液的排出主要包括三种方式，即汗液、呼气、尿液。尿液是人体最重要的排泄水液的途径，肾主水功能失调，尿液排泄出现障碍，表现为排尿异常。肾主水主要依靠肾阳的推动、温煦、蒸腾、气化作用，阴为体，阳为用，所以肾主水的功能失常主要归因于肾阳亏虚。

1.2 肾司二便《素问·水热穴论》云：“肾者胃之关也，关闭不利，故聚水而从其类也”。张介宾注释云：“肾主下焦，开窍于二阴……清者由前阴而出”。《素问·金匮真言论》云：“入通于肾，开窍于二阴”。《素问·五常政大论》云：“其脏肾……其主二阴”。均明确提出肾开窍于二阴，二便的排出正常与否与肾脏关系密切。《素问·脉要精微论》云：“水泉不止者，是膀胱不藏也”。《素问·宣明五气》云：“膀胱不利为癃、不约为遗溺”。《灵枢·本输》云：“肾合膀胱，膀胱者，津液之腑也。”故小便的异常与膀胱开阂功能失常有关。肾与膀胱相表里，膀胱的开阂有权依赖于肾的蒸腾气化固摄功能正常。饮食水谷入胃，经过脾胃的运化，将其转化为精微物质并将其吸收，其中代谢后多余的水液，在肾阳的蒸腾气化、膀胱开阖有权作用下，转化为尿液，从前阴排出。如果肾阳亏虚，蒸腾气化失常，导致膀胱开阖无权，引起尿液排出异常。

综上，慢性尿路感染作为泌尿系疾病，其尿液排出异常，与肾关系密切。肾阳亏虚，蒸腾气化失常，尿液生成异常，固摄失职，导致膀胱开阂失常，引起尿液排泄异常，故劳淋应以肾阳亏虚为致病之本。

2 肾阳亏虚与人体免疫力的关系

2.1 肾阳与卫气的关系肾与卫气的关系，早在《黄帝内经》中就有提及。《灵枢·营卫生会》云：“营出于中焦，卫出于下焦”[13]。对于“卫出于下焦”，现在争议较多，有学者认为此句同《灵枢·营卫生会》的“谷入于胃，以传与肺，五脏六腑，皆以受气，其清者为营，浊者为卫”中的“卫出于中焦”之说无冲突矛盾之地，而是追溯其根本、补充其不足。周学海在《读医随笔》中云：“卫气者，本于命门，达于三焦”。《灵枢·邪客》云：“地有泉脉，人有卫气”。马莳在《灵枢注证发微》中云：“下焦之气阴中有阳者，升于中上二焦以生阳气，乃谓之卫气也，故命之曰卫气出于下焦”，即在卫气的生成上做出补充。卫气生于中焦，但是肾为先天之本，一身阴阳之根本，卫属阳，故肾阳为卫阳产生之根本，肾阳充足则卫阳充足。张景岳《类经》云：“卫气者，出其悍气之剽疾，而先行于四末分肉之间，不入于脉……其气自膀胱与肾，由下而出，故卫气出于下焦”。喻嘉言《医门法律》云：“卫气出于下焦，谓其所出之根底也”[14]，在卫气运行上做出补充，说明卫气的运行与肾关系[15]密切。

《灵枢·师传》云：“肾者主为外”。《灵枢·五癃津液别》云：“肾为之主外”。《灵枢·本脏》云：“肾合三焦膀胱，三焦膀胱者，腠理毫毛其应”。肾与机体的防御功能息息相关，皮肤、腠理、毫毛均需要卫气的温煦濡养功能健全，才能作为人体的防线发挥其防御作用。《素问·生气通天论》云：“阳气者，若天与日，失其所，则折寿而不彰，故天运当以日光明。是故阳因而上，卫外者也”“阳者，卫外而为固也”。所以卫气的防御功能主要依靠卫阳，肾为一身阴阳之根本，卫阳又需要肾阳的资助。由此可以看出，卫气与肾阳的关系[16]十分密切，且同“卫气根于肾”学说十分吻合。

2.2 肾阳、卫气与免疫力的关系关于肾阳虚证与人体免疫功能的关系，前期学者已经做了大量的实验研究工作，认为肾阳虚证有其生物学基础。对此研究[17]已经进入到基因水平，并且取得了丰厚的研究成果。谭从娥等[18]实验证实，免疫反应尤其是 MHC-Ⅱ类分子介导的抗原加工和呈递过程的异常是肾阳虚证发生的主要免疫学机制。同时还证实肾阳虚证筛选的差异表达的基因中，18个与人体免疫功能相关，而且其异常表达主要表现为上调，说明肾阳虚证患者免疫功能异常。与免疫功能相关的基因的异常表达是肾阳虚证发生的分子生物学[19]基础。杨裕华等[20]实验亦证实，肾阳虚证与人体神经-内分泌-免疫系统密切相关。且肾阳虚证具有下丘脑-垂体-肾上腺-胸腺轴功能紊乱[21]。用皮质酮大鼠来模拟肾阳虚证，实验发现，皮质酮大鼠存在T细胞过度凋亡，也就是肾阳虚证常常伴随T细胞过度凋亡。T淋巴细胞是免疫系统的重要组成部分，T细胞过度凋亡是引起免疫功能低下的重要机制。操红缨等[22]实验研究表明，肾阳虚模型大鼠的胸腺系数比对照组明显降低，说明肾阳虚模型大鼠胸腺有一定程度的萎缩，且肾阳虚模型大鼠CD3+百分比、CD3+/CD4+百分比，较对照组明显减少，CD3+/CD8+百分比较对照组明显增加，说明肾阳虚模型大鼠存在免疫机能紊乱。

《素问·阴阳应象大论》云：“肾生骨髓”。《素问·痿论》云：“肾主身之骨髓”。《素问·平人气象论》云：“肾藏骨髓之气也”。明确指出肾与骨髓关系密切。肾为先天之本，主骨生髓。目前普遍认为，骨髓的概念在中西医学界是基本一致的。西医认为，骨髓是[15]中枢免疫器官，单核细胞、粒细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞等担任免疫任务的一切血细胞[23]均起源于骨髓多能造血干细胞，从而可以推断出，主骨生髓的肾在功能上与之十分类似[24]。

关于卫气与免疫力的关系，《灵枢·上膈》云：“卫气不营，邪气居之”。《灵枢·禁服》云：“审察卫气，为百病母”。孙一奎在《医旨绪余》中云：“卫气者，为言护卫周身……不使外邪侵犯也”，即卫气对于人体的保卫防御作用，同西医所谓的免疫功能[25]十分相似。章恪[26]认为，卫气是西医学免疫细胞的中医表达形式。现代医学研究表明，卫气与免疫球蛋白、细胞免疫、黏膜免疫、细胞因子、白细胞能量供给、神经-内分泌-免疫网络、人类白细胞抗原、免疫活性物质、循环中的免疫细胞均有密切的[27]关系。

因为肾阳与卫气的关系密切，卫气的产生以及运行都根源于肾，同时肾阳、卫气又分别同人体的免疫功能息息相关，从而加强了“卫气根于肾”学说的说服力，也将肾阳-卫气-免疫力三者紧密联系在一起，为今后临床上治疗人体免疫力低下引起的相关疾病提供了新的治疗思路。

2.3 免疫力下降与劳淋的关系《素问·刺法论》云：“正气存内，邪不可干”。《素问·评热病论》云：“邪之所凑，其气必虚”。《黄帝内经》提出中医发病观，强调了人体正气的重要性，认为正气不足是疾病发生的先决条件。所谓正气，同西医的免疫功能十分相似。人体免疫功能低下就容易被细菌、病毒等各种病原体所感染。围绝经期女性以及老年女性免疫功能下降，体液免疫、细胞免疫，尿道口局部抗菌能力降低，病原菌的反复侵袭导致慢性尿路感染反复发作，迁延不愈。秦莹[28]运用温阳活血方治疗绝经后妇女慢性尿路感染发现，服用此方的患者血清中IgA、IgG、IgM含量均有显著提高，说明温阳活血法能够提高人体免疫球蛋白含量，增强患者免疫功能，减少尿路感染复发。陈敏等[29]发现，温补肾阳为主的二丁二仙汤不仅能够改善中老年女性慢性尿路感染的临床症状，而且可以降低其复发率，通过上调尿液SIgA水平和全身IgG水平，增强免疫功能，甚至可以纠正肾小管间质损伤。以上研究说明，中老年女性免疫力下降同慢性尿路感染的反复发作关系密切，温补肾阳法可以提高患者免疫力，从而改善患者尿路感染的症状，防止劳淋的复发。

3 肾阳亏虚与人体激素失调的关系

3.1 肾阳与雌激素的关系《素问·上古天真论》对于女子的“生长壮老”过程论述：“女子……七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也”。女子49岁开始进入绝经期，肾气逐渐虚衰，卵巢功能开始不断减退，雌激素分泌随之减少。Basedovsky在1977年首次提出神经-内分泌-免疫网络(NEI网络)的假说，NEI网络通过下丘脑-垂体-靶腺轴调节体内[30]激素的分泌，同时，激素又通过此轴反馈影响垂体、下丘脑的功能，从而调节人体的生长发育与生殖。相关实验研究证实，肾阳虚证与神经-内分泌-免疫网络系统密切[31]相关。以郑洪新教授为首的研究团队根据中医“肾主生长壮老已”的基础理论，以1～70岁不同年龄的健康人为研究对象，主要观察与神经-内分泌-免疫网络相关的实验指标，以“肾应冬”为时间依据，在2010年冬季，开展了多中心的流行病学调查研究。结果表明，人体生、长、壮、老的过程与肾精的充、盛、衰、减关系密切，主要体现在与NEI网络相关[32]的雄激素、雌激素、5-羟色胺、多巴胺、皮质醇、ACTH、T细胞亚群、生长激素等实验室指标的变化。所以，中老年妇女伴随着肾气逐渐衰退，随之而来的是雌激素水平降低。

3.2 雌激素失调与劳淋的关系中老年女性慢性尿路感染反复发作，与其卵巢功能减退、雌激素分泌减少[8]有关。雌激素的分泌对于女性的泌尿系统[12]有重要作用，能调节尿路形态结构和生理功能。尿道黏膜下血管复合体、尿道黏膜层、膀胱三角区等部位都存在雌激素受体。雌激素水平下降，使尿路各组织发生退行性改变，防御作用下降。女性阴道和尿道有着密切的关系，阴道病原菌定植是导致尿道细菌感染的常见原因。凡是导致或促进病原菌在阴道定植的因素，均可增加尿道感染的发生率。乳酸菌为正常阴道最常见的菌群，尤其是产生过氧化氢的乳酸菌。乳酸菌分布异常导致阴道环境改变，是尿路感染复发的[33]重要因素。相关研究显示，阴道内缺乏乳酸菌(尤其是产生过氧化氢的乳酸菌)的妇女，大肠杆菌在阴道定植的机会明显增加，成为尿路感染复发的重要原因。正常情况下，糖原和乳酸菌相互作用为乳酸，形成阴道酸性环境，成为阴道的防御机制，防止病原菌在阴道内过度生长和定植。雌激素水平降低，阴道上皮组织糖原含量下降，影响乳酸菌的生长，导致阴道及尿道周围pH升高[34]，使病原菌在阴道及尿道周围定植，导致尿路感染复发或加重。叶伟翔等[35]实验研究表明，二丁二仙汤预防慢性尿路感染的机制可能为调节下丘脑-垂体-卵巢轴，从而增加雌激素分泌水平，激活膀胱雌激素受体β，调节NF-κB通路，抑制IKBα磷酸化，抑制TNF-α产生。金萍萍等[36]临床研究表明，使用雌激素干预治疗围绝经期患者尿路感染，可以增加患者糖原储存数量并降低阴道以及尿道周围的pH值，清洁阴道，抵挡大肠杆菌的入侵和定植，从而降低慢性尿路感染的复发率。

4 小结

综上所述，中老年女性慢性尿路感染反复发作的病机，可以归结为肾阳亏虚为发病之根本。首先，肾主水司二便，肾阳亏虚，蒸腾气化失常，膀胱开阂失司，水液代谢障碍，引起尿液排出异常，出现腰酸、乏力、尿频等症状；其次，从现代医学角度来看，中老年女性随着年龄增长，肾阳逐渐亏虚，人体免疫力下降，雌激素分泌减少，更容易感受外邪，尤其是尿路易感受细菌，引起尿路感染反复发作，迁延不愈。故本文从“肾阳亏虚”探讨中老年女性慢性尿路感染发病机理，以期为中医治疗此病提供新思路。