类风湿关节炎伴发抑郁症“虚、瘀、郁”的中医病机探讨与应用*

蔺晓源，刘检，王宇红，刘平安，

1 湖南中医药大学第一附属医院 湖南长沙 410007

2 湖南中医药大学 湖南长沙 410208

类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一种极易致残的慢性自身免疫性疾病，后期常因出现骨破环、关节畸形和功能丧失而严重危害人类健康[1]。由于RA自身所致的功能受限、躯体损伤及药物副作用等均可导致患者产生众多精神症状，其中以抑郁最为常见，而抑郁症的发生率约3.1%[2]，已成为世界第三大负担疾病。目前，我国RA的患病率为0.42%，患病人数达500万[3]，其中约有40%～60%的RA患者伴有不同程度的抑郁症状[4]。RA伴发抑郁症（Rheumatoid Arthritis with Depression，RAD）严重影响了人们的身心健康和生活质量，故对RAD进行防治研究具有重要意义。

目前，西医治疗RAD尚无专药，大多是在RA常规治疗的基础上辅以抗抑郁治疗，但存在明显的毒副作用[5]，再加上RA本身所致的躯体不适等，使患者的服药依从性大大降低，不仅使抑郁症得不到充分治疗，还会增加患者的心理负担，进一步增加治疗难度。而中医药立足整体，通过辨证论治RAD优势则更为明显，对于RAD的全程管理与防治疗效独特。因此，深入挖掘RAD的中医病机，开展紧扣其关联性发病机制的理、法、方、药研究，对于RAD的防治具有重要的科学价值与临床意义。

理论探讨

1 RAD的中医辨治现状

RAD在中医学没有明确的记载和统一的命名。RA属中医“痹病”的范畴，其基本病机有肝肾不足、气血亏虚、风寒（热）湿邪痹阻筋脉等，而痰浊、瘀血常在RA病情的转归中起重要作用[6]。抑郁症属中医“郁证”的范畴，虽以气、血、痰，火、湿、食六郁的邪实和由实转虚的心神失养、心脾两虚等为主，但均以肝郁气滞为其病理基础，故气机失调是郁证的基本病机[7]。如《证治汇补·郁证》中曰“郁证虽多，皆因气不周流”；《辨证录·痹证门》提出：“人有肝气常逆……夫肝痹是矣……然亦气血之不足而成之也”。因此，肝主疏泄功能正常与否是RAD发病的关键。若肝失疏泄，一则气血津液运行失司，可致气滞、痰凝、血瘀阻滞筋脉骨节发为痹病；二则肝失条达，气机不畅，情志不舒而发为郁证，终致痹病伴发郁证。现代研究也有认为，肾虚肝郁、痰瘀互结是RAD的基本病机[8]。RA患者痰瘀痹阻型和气血两虚型伴发抑郁症状的概率明显高于其他各型[9]。RA中医证型虽有多样，但瘀证伴随痹病之终始，其与中医“久病必瘀”理论相一致。因此，在RAD的辨治中，舒畅气机、化痰通络法往往贯穿于其治疗的始终。王建东等[8]使用“疏肝解郁、豁痰安神、交通心肾”法治疗RAD尤其重视燮理肝胆枢机，取肝郁得畅则痰瘀可散之意。朱跃兰等[10]认为络脉痹阻为RAD发生的关键，补肾活血解郁法可减轻RAD肾虚血瘀证患者的抑郁症状而改善RA病情。此外，也有研究表明，具有益气健脾、化湿通络作用的新风胶囊能明显改善活动期RAD患者的 SDS评分及实验室指标[11]。

2 RAD具有“虚、瘀、郁”的中医病机特点

我们认为，RAD属中医痹病合并郁证的范畴。痹病虽有行痹、痛痹、着痹等分型，但RA出现的关节肿大、僵硬、变形等与中医的尪痹相一致，为虚实夹杂之证。RA发病以正虚为内在条件，起决定性作用。《灵枢·百病始生》有曰“风雨寒热，不得虚，邪不能独伤人……”其中又以肾虚为要。王肯堂在《证治准绳》中明确指出：“痹病有风、有湿、有寒、有热……皆标也；肾虚，其本也”。肾主骨生髓，肾精充则筋骨坚强，肾精亏则骨髓不满，筋骨脆弱。肾气虚衰，遇寒湿之气易乘虚入肾，痹阻经络，气血不行，关节闭涩，筋骨失养，则出现关节酸痛、屈伸不利等。在正虚基础上，气血不运、瘀血留滞又为痹病的病理关键[12]。RA与血瘀紧密相关，《医林改错·下卷》明确“痹症有瘀血说”。瘀血在痹病过程中既是病理产物，又可加重痹病。因此，RA发病机理多为肾虚血瘀，其基本病机可用“虚、瘀”概括，治宜补肾活血通络。郁证病始在肝，与脑相关。因情而郁，气血失调是其病机关键。脑为元神之府，主神明而统诸神。若情志不遂，肝郁失疏，气血运行不畅，则瘀结于内，不得宣泄，上犯清窍，神明失用，发为抑郁。因此，郁证的基本病机可用“瘀、郁”来概括，治宜理气活血解郁。而肝肾同源、肾通于脑，尪痹之肾虚血瘀可致元神失养，郁证产生；郁证之肝郁气滞又可加重尪痹之肾虚血瘀。故尪痹与郁证互为因果，相兼为病。RAD的基本病机可用“虚、瘀、郁”概括。

3 基于RAD“虚、瘀、郁”的病机特点组方壮骨止痛解郁方

我们基于RAD“虚、瘀、郁”的中医病机特点，立补肾祛寒、活血通络、疏肝解郁的治法，创壮骨止痛解郁方。该方以壮骨止痛方合百事乐方加柴胡而成。其中，壮骨止痛方是湖南省名老中医莫新民教授的临床经验方，已获得国家新药证书（国药准字Z20050125），而百事乐方是本课题组研发的具有独立知识产权的抗抑郁中药复方（专利号CN101816766A）。壮骨止痛方由补骨脂、淫羊藿、枸杞子、女贞子、狗脊、骨碎补、川牛膝组成，具有补肾壮骨，活血化瘀，祛风除湿之功，经过长期的临床应用，已证实其对“骨萎”“骨痹”中的骨质疏松症、类风湿关节炎等有良好的疗效。方中补骨脂温肾助阳为君。臣以淫羊藿，助君药温补肾阳，又有强筋健骨之功，且其还能祛因虚所致之风湿。阴阳相生，“善补阳者，必于阴中求阳，则阳得阴助而生化无穷”，故佐以枸杞子、女贞子，滋补肝肾之阴精，助肝肾之阳以化生；狗脊补肝肾、强腰膝；骨碎补续伤止痛、通经活络、补中寓通、补而不滞。伍以川牛膝，亦逐瘀通经，且牛膝可引诸药下行增强药效，为引经使药。百事乐方由姜黄、贯叶连翘、人参组成。方中君以姜黄活血行气，主治血瘀气滞诸证，所含姜黄素通过单胺神经系统发挥抗抑郁作用；臣以贯叶连翘活血解郁，现代药理研究也表明其具有抗抑郁、镇痛等作用[13]；人参功善补气、安神，用为佐使。外加柴胡疏肝理气，全方共奏补肾祛寒、活血通络、疏肝解郁之功效。

4 壮骨止痛解郁方治疗RAD依据充分

前期研究发现，壮骨止痛方的药效物质基础有补骨脂素、淫羊藿苷、枸杞多糖、骨碎补总黄酮、牛膝甾酮等，增加骨密度等现代药理作用与其补肾活血功效关系密切[14]；壮骨止痛方发挥改善骨质疏松的效应与通过上调去势大鼠骨组织中Wnt7b蛋白表达，下调 GSK3β、SOST蛋白表达来调控 Wnt/βcatenin 信号通路有关，其还可通过提高Ⅰ型胶原纤维和TGF-β1 mRNA的表达，促进成骨细胞分化[15-17]；而壮骨止痛胶囊含药血清也能促进OPN、OSX蛋白分泌，进而促进成骨细胞的增殖和分化[18]。此外，前期研究表明，百事乐胶囊能明显改善抑郁模型大鼠的抑郁行为及海马 CA3 区神经元结构的异常变化，减少海马神经元的凋亡；并能明显促进海马隔颞轴神经再生，增加海马隔颞轴新生细胞和增殖细胞数目[19-20]；百事乐胶囊含药血清可提高皮质酮暴露下海马神经元细胞活力，增强神经营养，促进神经细胞可塑性[21]。前期的临床应用结果显示，壮骨止痛解郁方汤药制剂能明显减轻RAD患者抑郁症状，改善 RA 病情，且在躯体功能、疼痛、生命活力和心理健康方面作用显著，而在改善 RA 生命质量以及改善抑郁评分等方面优势独特。

验案举隅

患者，女，51岁，2020年8月12日初诊，主诉：两手指关节肿痛10余年，心情抑郁并见。现症见两手指关节肿痛右侧尤著，伴关节畸形，晨僵痛，两膝、足趾关节微痛，心境不悦，头不晕，腰痛，夜寐不谧，神疲，纳食一般，夜尿2～3次，大便调，日解1次，舌暗红，苔薄白，脉弦细。血检示：血沉86 mm/h，类风湿因子486.9 IU/mL，抗链“O” 53 IU/mL，超敏C反应蛋白16.15 mg/L。西医诊断： 类风湿关节炎伴发抑郁症。中医诊断： 痹病合并郁证。治法： 补肾疏肝、活血解郁。处方： 壮骨止痛解郁方加减，补骨脂15 g，淫羊藿10 g，枸杞子 15 g，女贞子 15 g，狗脊 10 g，骨碎补 10 g，牛膝 10 g，姜黄 10 g，柴胡 10 g，贯叶连翘 15 g，人参 10 g，黄芪 20 g，当归 10 g，熟地 15 g，白芍 10 g，川芎 10 g，威灵仙 10 g，茯神 15 g，合欢皮 20 g，甘草 5 g。14剂水煎服，服药2次/d，1剂/d。

2020年8月26日二诊： 患者两手指关节肿痛明显减轻，晨僵痛和情绪好转，腰微痛，两膝、足趾关节不痛，夜寐谧，纳食一般，夜尿1-2次，舌红，苔薄黄，脉弦细。上方有效，守方去茯神加黄芩10 g，神曲10 g。继服21剂，巩固疗效。后随访三个月，情况良好。

按：尪痹、郁证为主。尪痹恙由肝肾亏虚，气血不足，瘀阻于筋膜骨络而成，病症似风湿而非外受之风湿，故谓之“类风湿”，中医则名曰“尪痹”，治宜补肾强骨、活血通络；郁证恙由肝郁失疏，气血运行受阻，瘀结于内，上犯清窍，脑失神明而成。而肾虚血瘀可致元神失养，肝郁气滞又可加重肾虚血瘀，故本例患者之尪痹与郁证互为因果，相兼为病，具有“虚、瘀、郁”的病机特点，可用壮骨止痛解郁方进行加减治疗。此方用壮骨止痛解郁方之补骨脂、淫羊藿、枸杞、女贞子、狗脊、骨碎补、川牛膝、姜黄、柴胡、贯叶连翘、人参补肾壮骨、活血通络、疏肝解郁。朱丹溪曰：“气血冲和，万病不生，一有怫郁，诸病生焉。故人身诸病，多生于郁”。然致气血逆调之因，实由肝胆失疏，气血瘀滞，干扰神魂。故用四物汤之当归、熟地、白芍、川芎，加黄芪补气血，亦达“治风先治血，血行风自灭”之意。威灵仙祛风通络止痛，《本草经疏》曰：“威灵仙，主诸风”，《本草正义》曰：“威灵仙，以走窜消克为能事，血凝气滞，诸实宜之。茯神宁心安神，《别录》言其“开心益智，养精神”，《药性论》言其“安神定志，补劳乏”。合欢皮解郁安神，《本经》言其“主安五脏，和心志，令人欢乐无忧”。炙甘草调和诸药。全方合用，使肾得补、肝得疏、络得通、郁得除。二诊患者多数症状减轻，说明原方有效，故守方加减。夜寐谧，故去茯神；纳食仍一般，故加神曲健脾和胃；患者舌红苔黄热象明显，故加黄芩清热，并可配合柴胡加强疏泄肝胆之力。继服21剂巩固治疗，随访3个月情况良好。

小 结

基于以上可知，中医学缺少与RAD相一致的病名，即使其临床表现在历代医籍中也有散在记载，但RAD的辨治并没有形成统一的理论体系。此外，检索数据库不难发现，RAD的现代治疗研究报道较少，具有代表性的研究文献也较陈旧。而据流行病学调查显示，目前RAD的发病率在日渐加剧，故开展RAD的中医病机与防治研究是当前亟待解决的问题。我们通过大量研究总结出RAD属中医“痹病合并郁证”的范畴，其为虚实夹杂之证，具有“虚、瘀、郁”的中医病机特点，并根据该病机特点，立“补肾祛寒、活血通络、疏肝解郁”的治法，组方壮骨止痛解郁方效果显著，可为RAD的中医药防治提供有益借鉴。