基于肠道菌群探讨“肝病实脾”法治疗非酒精性脂肪性肝病*

莫万灵，禄保平，周志文

河南中医药大学，河南 郑州 450046

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一种与代谢密切相关的应激性肝损伤。由于NAFLD与多种代谢性疾病密切相关，有专家提议将其更名为“代谢相关脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)”[1]。NAFLD是全球最常见的慢性肝脏疾病[2]，约1/5的患者有发展为非酒精性脂肪性肝炎的可能，未来10年，非酒精性脂肪性肝炎将会成为肝移植的主要原因[3]，其疾病谱主要包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、肝癌等[4]。近年来，随着微生态学研究的逐步深入，人们发现肠道菌群失调在慢性肝脏疾病的发病机制中扮演着重要的角色，尤其是NAFLD及其相关代谢紊乱，有学者认为中医“实脾”之法与现代医学调治肠道菌群具有一定的相关性[5]。2011年中华中医药学会脾胃病分会制定的《非酒精性脂肪性肝病中医诊疗共识意见(草案)》[6]将本病归属于中医学的“肝癖”“胁痛”“积聚”等范畴。由于饮食不节、情志失调，导致肝失疏泄，脾失健运，湿邪、痰浊、血瘀等结于胁下，阻塞肝络而发为本病。本病病位在肝，脾虚贯穿发病的始终[7-8]，因此NAFLD的中医治疗多运用“实脾”的方法，以达到“治肝”的目的。

1 NAFLD肝病实脾的理论依据

1.1 肝与脾在中医基础理论中紧密联系在生理功能上，人体消化功能的正常发挥有赖于肝之疏泄与脾之运化的协同作用。“肝者，将军之官”“脾者，仓廪之官”，行军打仗，兵马不动，粮草先行，脾为气血生化之源，气血来源充足，肝才能正常发挥藏血与疏泄的功能；而若肝气疏泄太过，则横逆乘脾犯胃，脾不升清，可见腹胀、腹泻、脏器下垂等症状，胃不降浊，则见呃逆、呕吐、便秘等症状。在经脉循行上，足厥阴肝经与足太阴脾经同起于足大趾，足厥阴肝过三阴交(脾经腧穴)后，至内踝上八寸处交出于足太阴脾经之后，夹胃两旁，络胆属肝，足太阴脾经络胃属脾，足阳明胃与足少阳胆经交于上关穴(胆经腧穴)。在五行学说中，肝属木，脾属土，土爰稼穑，木曰曲直，木为土之所不胜，木能破土而生，亦依赖于土之承载。

1.2 肠道菌群与肝脏在生理病理上相互影响肠道菌群是指定居在人体胃肠道中相互依存、相互制约的各种微生物的总称[9]，可分为共生型、条件致病菌和病原菌三大类[10]，是人体内种群数量最多的共生微生物生态系统[11]。这些肠道内的微生物群并不是闲散的旁观者，而是人类生理活动的参与者，因此人体又被称为超级共生体[12]，而由于肠道菌群自身的代谢作用，又被称为人体的“虚拟代谢器官”[13]。肠肝轴的理念源于胃肠道和肝脏之间密切的解剖关系，由马歇尔在1998年首次提出[14]。肝脏与肠道的胚胎起源均来源于前肠，而肠道相关的淋巴细胞起源于发育中的肝脏，肠道与肝脏通过门静脉互相联系，肝脏中70%～80%的血液供应来自于门静脉[15]，而门静脉中有来自肠道的一系列细菌及其代谢产物。一旦肠道黏膜的屏障功能受损，其通透性将发生改变，肠道内的细菌及其代谢产物则可以通过门静脉到达肝脏，引起肝脏固有免疫系统的激活，释放一系列炎性因子和血管活性物质，进一步导致肠道黏膜缺血、缺氧，增加血管通透性，造成血液循环障碍、肠黏膜水肿、蠕动减慢、消化吸收功能障碍，进而加重肠源性内毒素血症的产生，形成恶性循环[16-17]。反之，肝脏亦能通过分泌胆汁至肠腔，影响肠道功能[18]。肝功能受到损害时，胃肠道动力学亦会发生相关改变[19]。因此，肠道菌群是连接肝脏、肠道与门静脉的桥梁，它既是多种慢性肝脏疾病的诱发因素，又是潜在的治疗靶点[20-21]，肠肝的相互作用已经成为消化系统疾病发病机制和治疗应用中的研究热点。

1.3 “脾土”的本质与肠道菌群的作用相一致

1.3.1 气血生化之源肠道菌群积极参与食物的消化，并通过门静脉和体循环吸收营养[22]。中医认为脾主运化，脾气健运，则精、气、血、津液充足，能够为人体日常生命活动提供基础的物质支持，即“脾为气血生化之源”，这与肠道菌群吸收营养物质、参与宿主的生命活动相似。

1.3.2 后天之本儿童时期肠道菌群的组成对宿主的健康和发育具有重要作用，甚至影响成年后疾病的发生风险[23]，这与脾为“后天之本”的理论相一致，认为脾通过吸收、运化水谷精微以充养先天之精，促进人体的生长发育。

1.3.3 四季脾旺不受邪母体子宫为无菌环境，胎儿出生时肠道内并没有细菌定植[24]，而人体生命早期是肠道菌群定植和形成的关键时期，同婴幼儿的能量代谢、生长发育和免疫系统发育成熟有着密切的联系[25]，这与中医“四季脾旺不受邪”的理论相同，认为后天之本运化有常，水谷之气充足，则肺卫之气充盛，人体抗邪有力，不易受到邪气的侵袭。

1.3.4 中央土以灌四傍肠道菌群还可通过其代谢产物直接或间接调节远端器官[26]，如肠脑轴、肠肺轴、肠骨轴、肠皮肤轴、肠心轴、肠肾轴等，这与《素问·玉机真脏论篇》“脾为孤脏，中央土以灌四傍”的理论相似，张景岳《景岳全书》亦提到：“故善治脾者，能调五脏，即所以治脾胃也”。

2 NAFLD肝病实脾的治疗原则

2.1 现代医学从调治肠道菌群治疗NAFLD肠道菌群宏基因测序显示，NAFLD患者肠道菌群内类杆菌与厚壁菌数量较正常人均显著增加[27]。另一项研究发现，内源性酒精的产生与肺炎克雷白杆菌定植于肠道内密切相关，可进一步导致NAFLD的发生[28]。肠黏膜阿克曼氏菌的减少会导致肠道通透性增加，从而引起细菌及其代谢产物的渗漏，而增加阿克曼氏菌可以改善肥胖和NAFLD患者的代谢功能[29]。有学者认为，肠道菌群引起机体对脂质的吸收紊乱是肝细胞发生脂肪样变性的一个重要因素[30]。Venetsanaki等[31]研究发现，在胆汁酸的肠肝循环中，肠道菌群通过影响胆汁酸合成酶的表达而影响胆汁酸的合成，进一步影响胆汁酸信号的转导。NAFLD最重要的胆汁酸受体为法氏X核受体和跨膜G蛋白耦联受体[32]，而法氏X核受体在极低密度脂蛋白转运和三酰甘油代谢等过程中具有不可或缺的作用[33]。简捷等[34]研究发现，胆碱代谢的下降会引起肝内极低密度脂蛋白的生成与分泌减少，进一步引起脂肪在肝脏的沉积，从而诱发脂肪肝。

有学者研究发现，通过调治肠道菌群治疗NAFLD的效果优于单纯药物治疗。周萍等[35]通过临床观察研究发现，应用双歧杆菌四联活菌片联合多烯磷脂酰胆碱胶囊治疗NAFLD的临床效果优于单用多烯磷脂酰胆碱胶囊，进一步说明益生菌(双歧杆菌四联活菌片)可调节肠道菌群结构，有利于修复肠道黏膜，减少NAFLD患者肝细胞脂肪沉积，减轻炎症反应。傅智丽[36]通过临床研究发现，双歧杆菌三联活菌胶囊联合膳食纤维片能有效降低NAFLD患者血清内毒素水平，抑制肝细胞炎症反应，改善并保护肝功能。李月芹等[37]研究发现，粪菌移植能改善高脂模型大鼠的肝功能，减轻肝脏脂肪变，降低肠道通透性，改善肠黏膜屏障功能。因此，NAFLD的治疗效果常与肠道菌群的改变密切相关，在NAFLD的发病机制中，肠道菌群失调甚至起着关键性作用[38]。

2.2 中医从“肝病实脾”论治NAFLD“肝病实脾”理论始于《难经》：“所谓治未病者，见肝之病，则知肝当传之于脾，故先实其脾气，无令得受肝之邪，故曰治未病焉。”《金匮要略》有云：“夫治未病者，见肝之病，知肝传脾，当先实脾。”清代医家尤在泾在《金匮要略心典》中记载：“肝应木而胜脾土，以是知肝病当使脾也。实脾者，助令气王，使不受邪，盖脏病惟虚者受之，而实者不受，脏邪惟实则能传，而虚则不传。”尤在泾认为，仲景补肝脾之要，在于脾实而不受肝邪。清代医家叶天士在“肝病实脾的基础上”进一步提出了“治肝不应，当取阳明”的指导思想。笔者认为，脾虚之证虽以补脾为主，但实脾之法，非单用补法，更强调运脾之法。脾主运化，可通过燥湿、理气、温阳、滋阴等方法，恢复脾胃的健运功能，从而达到治疗“肝病”的目的，即培土以抑木。

研究发现，多种中药单体与复方方剂在调节肠道菌群丰度与菌群结构及其代谢产物等方面效果明显，对改善NAFLD的症状具有一定的疗效，调治肠道菌群是中医“实脾”方法延续和发展。人参性甘味微苦，入脾经，大补脾胃之气，其主要成分人参皂苷能调节小鼠肠道菌群，改善血脂异常，增加胰岛素敏感性，进而降低肝脏脂质堆积[39-40]；黄连性寒味苦，归脾、胃、肝、胆大肠经，具有清热、解毒、泻火、燥湿的功效，常用于清泄脾胃、大肠之湿热，黄连主要成分小檗碱对减轻肝细胞脂质累积疗效确切，主要通过保护肠黏膜、调节肠道菌群的组成结构、改变肠道菌群的代谢产物等途径来调节肠肝轴，从而达到治疗NAFLD的目的[41-42]；泽泻利水渗湿，其提取物泽泻醇可以有效改善高脂高糖饮食大鼠的血脂水平，从而达到保肝的目的，并且通过调节肠道菌群调节脂质代谢[43]。中药复方如四君子汤能够扶植小鼠肠道优势菌群，提高肠道菌群的多样性[44]，加味四君子汤则可能通过对内质网应激、核转录因子-κB和固醇调节元件结合蛋白-1c途径中关键蛋白及基因的调控达到预防模型小鼠NAFLD的目的[45]；参苓白术散可能通过激活肝脏沉默信号调节因子1调节甘油磷脂和甘油肽代谢，改变高脂饲料诱导的脂肪肝大鼠模型的部分肝脏脂质种类[46]；香砂六君子汤联合艾塞那肽可显著改善患者胰岛素抵抗指数，降低肝脏脂肪含量[47]。中药复方如四君子汤、香砂六君子汤、参苓白术散等，以益气健脾为主要功效，均对调节肠道菌群、维持肠道微生态平衡具有重要意义[48]；加味茵陈五苓散可以通过调节脂质代谢，降低肠杆菌、葡萄球菌的数量，增加拟杆菌、双歧杆菌和乳杆菌的数量调节肠道微生态环境，从而改善NAFLD[49]；脾失健运则湿浊痰邪内生，而湿浊痰邪亦为NAFLD的病理因素[50]。因此，以益气健脾升清方剂调节肠道菌群从而干预NAFLD发生发展的治疗思路值得推广[51]。

3 小结

综上，中医脏象学中“脾”与“肝”二者相互关联，协调共济，而肠道菌群失调与脾为“后天之本”“气血生化之源”等功能失常在本质上具有一定的相似性。NAFLD的病机中，脾虚贯穿发病的始终。脾虚证、脾虚湿盛证为肠道菌群失调的主要相关证型[52]，脾胃升降失调在NAFLD的发生发展中十分重要，因此，从调治肠道菌群出发治疗NAFLD是中医“肝病实脾”理论的补充和发展，肠道菌群失调是“脾虚”的微观表现。“夫四时阴阳者，万物之根本也”，人与天地相应，而微生物亦是大自然的一部分，通过调治肠道菌群达到治疗疾病的目的，暗合中医“天人相应”的观点。

中医药治疗NAFLD具有广阔的前景，但仍存在以下几个问题：对肠道微生物的研究多为小范围单中心的临床对照试验和动物实验，缺乏循证医学证据；研究结果多局限于增加双歧杆菌、乳酸杆菌等有益菌数量，抑制大肠埃希菌、肠球菌等厌氧菌数量，而肠道菌群是人体内数量最多、最复杂的微生物群落，其调节肠道菌群的分子生物学机制还需进一步探索；对肠道菌群具有调节作用的仅为其中某些特定成分或中药单体，而中药复方成分复杂，药物与药物、药物与靶点之间的相互作用机制尚不明确。未来需进一步加强多中心临床研究以排除特异性差异；结合宏基因组学的研究方法探究更多种类肠道菌群对NAFLD的影响；从分子与靶蛋白的角度对中药调治肠道菌群、治疗NAFLD的作用机制进一步验证。