从过咸伤肾探讨糖尿病肾脏损害的发病机制*

汪晓露，赵勇，左新河，

1.湖北中医药大学，湖北 武汉 430061；2.湖北省中医院，湖北 武汉 430061

食盐的主要化学成分是氯化钠，其口感咸味是由氯化钠解离出的离子一起作用的结果[1-2]。据有关调查显示，2012年我国居民日均食盐消耗量约为10.5 g，食盐用量超过WHO建议值的居民超过70%。高盐饮食可诱发多种疾病，如心脑血管病、慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)及胃癌等，使我国居民的疾病负担加重。在2013年，因高盐饮食死亡的人数占我国死亡总数的15.6%，达143万[3]。

肾脏损害被认为是糖尿病(diabetes mellitus，DM)患者死亡的最强预测因子[4]。糖尿病肾脏病(diabetic kidney disease，DKD)是由DM导致的疾病，传统的专业术语为糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)，近期共识建议用DKD代替DN[4-6]。DKD在DM患者群中的发生率为20%～40%。在过去十年中，DKD在中国的发病率和患病率一直上升，DKD的病变可累及整个肾脏，被视为终末期肾病(end-stage renal disease，ESRD)和CKD的主要原因[6-7]，主要临床特征为持续性白蛋白尿，肾功能持续下降等[5-6，9]。高盐摄入是CKD患者肾功能受损和微量白蛋白尿的独立危险因素[10]，DM是一种对盐敏感的疾病[11]，除高血糖可导致肾脏功能的损害外[8]，高盐摄入也可能会诱发或加重DM肾脏损害，进行性肾损伤通常在超过50%的正常肾功能丧失后才被发现，早期发现和及时干预对于DM患者的预后极其重要[12]。

中医有“咸入肾”“过咸伤肾”的理论，这与现代指南推荐DM和DKD患者限制食盐摄入量有异曲同工之处。深入探讨高盐摄入对DM肾脏损害的影响及机制对拓展中医脏象理论在DM的应用及临床防治DM肾脏损害具有积极意义。

1 “过咸伤肾”的内涵

《素问·宣明五气》言：“五味所入：酸入肝，辛入肺，苦入心，咸入肾，甘入脾，是谓五入。”《黄帝内经》中提出肾属水，而咸由水生，出于同气相求的理论，故有“咸入肾”。咸味入肾，在适宜用量及生理状态下，咸味可养肾气，后世治疗肾脏病多用盐制中药或直接用盐引药入脏[13]。李征爽[14]依据“咸入肾”的理论，结合现代研究发现，高盐饮食会导致肾小管间质的损伤，是通过肾特异性钙黏素的异常表达所引起的。李婕等[15]发现，普通饲料大鼠经过高盐饲养后，其肾脏损伤会加重，IL-6、ICAM-1、VCAM-1等炎症因子进一步增加，这些都为“过咸伤肾”理论提供了现代科学依据。

DM属中医“消渴”范畴，消渴常从五脏论治。《小品方·治渴利诸方》曰：“消渴者，原其发动，此则肾虚所致。”认为肾脏亏虚是消渴的起始因素，提出从肾虚论消渴[16]。而中医对DKD病名无明确记载，根据其症状可将其归纳为“水肿”“关格”等范畴。《圣济总录》曰：“消渴病久，肾气受伤，肾主水，肾气虚衰，气化失常，开阖不利，能为水肿。”《素问·生气通天论》曰：“阴之五宫，伤在五味。”若过食咸则会伤肾，《金匮要略·中风历节病脉证并治》曰：“咸为肾之味，过咸则伤肾，肾所以华发而充骨，伤则髓竭精虚，肾气痿惫，故名曰枯。”“盖咸则抑肾之阴精者。并抑其强骨之阳气。”肾为一身之本，咸可损肾之阴阳，肾阳具有濡养温煦脏腑的功能，过咸会导致肾阳不足。脾肾为先后天之本，肾阳耗伤日久则脾阳亦亏。脾主运化水液，阳气不足则运化不利，导致水饮内停，湿阻中焦，胃失和降，则见纳呆、腹胀、恶心、呕吐等症[17]。过咸导致肾气亏虚亦会引起肾蒸腾气化功能失常，从而影响机体水液代谢，出现水肿、尿少甚而尿闭等症状。肾具有贮藏五脏六腑之精气的“主封藏”生理特性，咸味主泄，过咸则会致肾开泄太过，肾的固摄功能失常，当出现蛋白质、糖类等精微物质的漏出时，就会产生蛋白尿[17]。

2 高盐摄入对DKD的影响

2.1 高盐摄入与微量白蛋白尿DKD是由微量白蛋白尿缓慢发展为大量白蛋白尿为典型临床特征的，而在晚期阶段，则会出现肾功能进行性下降[7]。微量白蛋白尿被认为是1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)患者DKD的一种早期标志物，可提示DKD处于早期阶段，是加以检测筛查和干预疾病的关键时期[18]。高盐饮食会导致肾脏中的入球和出球小动脉功能障碍，肾动脉血流动力学异常，肾脏灌注量变化，受损的肾脏出现缺血而导致过量的白蛋白从肾基底膜和屏障过滤到尿液中[19]。研究发现[20]，高盐饮食与T1DM患者微量白蛋白尿患病率的升高有联系，而超重患者微量白蛋白尿与盐摄入量之间的联系更强。左姣等[19]发现，高盐摄入量可增加2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者的24 h微量白蛋白尿。倘若通过早期预防和改善生活方式，可减少对肾脏的不利影响。研究还发现，高盐摄取量可能会对T1DM儿童原有血压模式产生损害及导致高血压，是二者的重要危险因素。高血压还被视为是导致微量白蛋白尿发生的关键危险因素，除严格控制血压外，还建议限制DM儿童和青少年的盐摄入量，以期提高DM儿童的肾脏存活率[18]。

2.2 高盐摄入与肾功能DM患者肾脏的功能损害包括肾小球滤过率增加、肾小球高血压、系统性高血压和最终肾衰竭等[21]，DN患者肾功能下降的发生率明显高于非DM患者[22]。左娇等[19]在研究摄盐量对T2DM患者早期肾损伤的影响中发现，高盐组患者肾小球滤过率明显低于低盐组患者，高盐摄入会引起肾小球滤过率降低。高摄盐量可能通过增加肾小球滤过率与肾血浆流量的比值，参与了DM患者微量蛋白尿的发生[23]。肌酐清除率(Ccr)是判断肾功能受损的指标，DKD以Ccr进展性下降为特征。Kanauchi等[10]发现，高盐摄入和尿蛋白排泄与2型DKD患者每年Ccr的下降有关联，高盐摄入是影响2型DKD患者每年Ccr下降的最主要因素，并且下降组明显高于非下降组，限制盐摄入量可能对Ccr的变化有积极影响。通过饮食教育限制盐摄入对维持2型DKD患者的肾功能是有效的[10]。高盐饮食可造成肾小球严重损伤，从而影响肾脏功能，与肾小球滤过率、肾血流量、肾素分泌以及钠在体内的重吸收调节有关，其可能是通过支配肾脏的交感神经介导的[24-26]。

2.3 高盐摄入与高血压盐的摄入是增加血压的主要危险因素，在DM患者中，血压亦可对肾功能产生影响，血压升高是DKD发展的重要因素[10，27]，降低血压可减慢DKD的进展。减少食盐摄入经证明显示是一种降压的干预措施，在心血管和肾脏方面的益处与单药抗高血压治疗相似，高盐的摄入量得到有效控制后，肾脏损害进展会相对缓和[27-29]。研究表明，高盐摄入是引起DM合并高血压患者早期肾脏损害的危险因素，且损害程度与每日平均摄入量成正比，在DM合并高血压的患者中，其早期肾脏损害比单纯T2DM或原发性高血压的患者更容易出现[30]。刘若海等[31]发现，予T1DM大鼠高盐饮食6周后，其血压明显高于正常饮食的正常大鼠和DM大鼠组，高盐饮食可进一步促进DM大鼠高血压的发展。一项荟萃分析中发现，减少盐摄入量可以降低T1DM和T2DM病患者的血压，高盐摄入量会降低降血压药物的疗效，血压控制和药物干预得当可以降低DKD向终末期肾衰竭的进展速度，DM患者可以通过适度持续减少盐摄入量而使肾脏获益[32]。

3 高盐摄入在糖尿病肾脏损害中的作用机制

3.1 高盐摄入激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)或肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)是人体内重要的水盐代谢调节系统，主要由肾素、血管紧张素I、血管紧张素Ⅱ、血管紧张素转换酶、醛固酮等构成[33]。高盐的摄入可激活RAAS，刺激醛固酮的分泌[23]。而RAAS的激活参与了DN的发生发展[34]。毛盛程[35]发现，如果钠盐摄入过多，肾小球内的压力会增加，肾小球的血液动力出现障碍，会激活肾小球系膜细胞及足突细胞内的RAAS，促使蛋白尿生成。黄娟[36]发现，短期内的高盐摄入可诱导C57BL/6J小鼠肾脏纤维化，这可能与肾脏局部RAS激活的参与有关。血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体阻断剂是抑制RAAS的常用药物，对DM患者微血管及大血管病变具有较好的疗效[34]。Arjan等[37]在一项随机临床试验中发现，在2型DN患者中，限制钠的摄入是一种有效的非药物干预，是在运用RAAS抑制剂情况下可以提高其疗效的有效方法，低钠饮食对RAAS阻滞剂的抗蛋白尿作用具有增强作用，并伴有长期有益的肾和心血管结果[38]。

3.2 高盐摄入导致糖脂代谢紊乱血糖和血脂水平是DKD发病的关键因素[39]。高血糖可通过多种机制引起肾脏损伤，控制血糖有助于放缓DM患者肾病的进程，有利于改善预后，强化降糖方案可以防止ESRD的发展[27，40]。而血脂异常亦与DKD有关，血脂异常会导致DM条件下足细胞凋亡，增强肾小球巨噬细胞浸润和过量的细胞外基质生成，促进DKD的发展[39]。高血糖被认为是DKD发病和进展的驱动因素，阳恒等在观察高盐饲料喂养4周后小鼠血糖的变化研究中发现，高盐饮食可能通过升高肠道SGLT-1的表达从而升高小鼠血糖[41]。在一项前瞻性研究中发现，在病情控制良好的T2DM患者中，肥胖增加和无法实现持续性的血糖控制可能会导致DKD的恶化，肥胖增加会引起代谢控制的丧失而诱发肾脏损害，防止肥胖和高血糖恶化是阻止DKD进展的关键[42]。高盐饮食还是T2DM患者出现高三酰甘油血症的关键危险因素，高盐的摄入可能会导致患者血脂紊乱并增加肥胖的发生率[43]。

3.3 高盐摄入与上皮钠离子通道被吸收进入机体的氯化钠以Cl-和Na+的形式存在。上皮钠通道(epithelial sodium channel，ENaC)是在远端肾单位中表达的三聚体离子通道，能够调节Na+的转运速率，维持细胞内外Na+的平衡，在维持盐和水的稳态、调节细胞外液量、控制血压和整体肾功能方面发挥核心作用[8]。DKD与ENaC活性和表达的增加有关，糖尿病状态可以引起ENaC的变化，从而干扰肾血压控制，加剧高血压，从而促进DKD的进展[8]。研究发现，高盐饮食可过度活化Dahl盐敏感性大鼠的肾脏异常ENaC，高盐饮食通过顶膜中的升高通道数增加ENaC的活性，大鼠中α-ENaC的持续高表达，β-ENaC和γ-ENaC的根尖定位增加以及高通道活性可能导致钠的保留和总体液的扩张，高盐饮食可以通过提高Rac1活性来增加ENaC介导的钠重吸收[44]。血清/糖皮质激素调节激酶(Serum/Glucocorticoid Regulated Kinase，SGK)家族通过调节肾内Na+的转运，在钠平衡、血容量和血压水平方面发挥着关键作用[45]。有研究表明，SGK1在糖尿病肾病模型中增加，胰岛素和葡萄糖可通过PIK3刺激SGK1表达和磷酸化[21]。SGK1能通过ENa C调控肾脏Na+重吸收，可被高盐所激活[45-46]。

3.4 其他DN被认为是炎症反应性疾病，炎症参与了其发病过程[47]。研究发现，在予高盐水喂养DM小鼠后，尿白蛋白在12 h后开始增多，并在48 h达到顶峰，与无盐水喂养的对照组相比，每个节点的尿白蛋白量均显著升高。当小鼠在病理状态下时，高盐可通过刺激p38蛋白激酶活化，增加IL-13的水平，引起炎症因子的高表达，然后介导蛋白尿的生成[48]。

在强氧化应激状态下，大量活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)的生成也参与了DN发生，ROS是DN发病的分子机制的共同产物[49]。研究发现，DM中血管Akt-e NOS通道的活性受损，而高盐饮食可诱导血管caveolin-1上调并与e NOS结合，减少可被激活的e NOS，减少NO的产生并增加ROS的产生[50]。

4 总结

阐明“过咸伤肾”的现代内涵及高盐摄入在DM肾脏损害发生发展中的影响，探索相关机理，对于临床防治DM肾脏损害具有积极意义。除了药物管理策略，针对疾病制定个性化饮食方案可能是DM肾脏损害管理的未来趋势，因为它将对患者的生活质量产生极大影响，有可能改善肾功能下降和延缓其他终末期器官并发症的发生，以此延长患者的生存期[21]。相关指南推荐，DM患者食盐的摄入量每天应低于6 g，每日钠的摄入量应低于2 000 mg，DKD患者将食盐摄入量限制在每天6 g以内，但每天不应低于3 g，此外还应限制含钠量高的调味品或食物的摄入[6，27]，包括避免食用腌制过的食品如咸菜、加工肉类等。有研究表明，在DM患者中钠摄入量与预后呈J曲线或负相关，钠摄入量极低时结果更差[51]。由此看出，盐摄入量过高和过低对患者可能都会产生不利的影响，设计个体化的方案很重要。目前关于限制盐的摄入量对DM肾脏损害的具体作用机制的研究尚不完善，盐摄入量的阈值和限盐时间可能对疾病产生的影响也不完全明确[1]。高盐摄入对DM肾脏损伤的临床观察及动物实验尚缺乏大样本多中心的直接数据，还有待经过进一步的研究去挖掘，以期为促进临床合理有效限盐提供参考依据。