B淋巴细胞诱导成熟蛋白-1在变应性鼻炎中的作用研究进展

张建，李同丽

(1.山西医科大学，山西 太原 030001； 2.山西医科大学附属人民医院 耳鼻咽喉头颈外科，山西 太原 030012)

变应性鼻炎(allergic rhinitis, AR)是通过特异性免疫球蛋白E介导的鼻黏膜非感染性慢性炎症性疾病。AR的患病率呈逐年上升趋势，全世界AR患病率为10%～40%，且儿童患病率达到了9.8%。AR是哮喘发病的危险因素，约40%的AR患者伴有哮喘。此外，AR伴发季节性变应性结膜炎的概率高达85%，还造成慢性鼻-鼻窦炎、慢性咳嗽和分泌性中耳炎等疾病的发生。AR不仅损害患者的健康与生活质量，还成为一个全球性健康问题。AR等变应性疾病的发病被认为与遗传因素和环境因素有关，其中最受关注的“环境卫生假说”认为[1]，逐步改善的卫生条件和逐步提高的生活质量，感染性疾病对机体的损害概率逐渐降低，可能与逐渐升高的AR等变应性疾病的患病率有关。对AR治疗多是对症治疗，只能一定程度缓解患者临床症状，维持“最低持续鼻黏膜慢性炎症状态”，并不能真正控制鼻黏膜炎症反应。目前唯一针对病因的治疗手段是变应原特异性免疫治疗，但临床效果也不理想，根本原因是AR的发病机制尚不明确，仍是耳鼻咽喉科学和变态反应科学领域的重点关注的问题。

研究认为，AR是由辅助性T淋巴细胞1(helper T lymphocyte1，Th1)/Th2免疫反应失衡引起，以鼻黏膜Th2细胞的免疫炎性反应占优势及白细胞介素(Interleukin，IL)4、IL-5、IL-9、IL-13等细胞因子优势表达的鼻黏膜变应性反应疾病[2-3]。转录抑制因子对T细胞免疫稳态和细胞增殖分化的调控作用至关重要。B淋巴细胞诱导成熟蛋白-1(B lymphocyte induced maturation protein-1， Blimp-1)是一种调控T细胞发育、分化和功能的转录抑制因子。对哮喘研究发现，Blimp-1通过抑制IL-9产生而避免严重呼吸道炎症反应的发生。AR与哮喘具有相同的病理生理学特征，变应性鼻炎及其对哮喘的影响(ARIA)指南的“联合气道”理念大幅提升了医学界对AR发病机制、诊断和治疗相关问题的新理解。因此，深入探寻Blimp-1在AR发生发展中可能的作用，对研究AR发病的机制、探索AR新的治疗方法、改善AR症状、降低并发症的产生有重大意义。

1 Blimp-1的结构

Blimp-1位于细胞核中，分子量为98 kD，羧基端含5个连续的锌指结构域，只有前两个结构域与DNA结合时有转录抑制作用。另外，富含脯氨酸的一个结构域存在与Blimp-1的羧基端，与转录抑制有关[4]。Blimp-1本身没有转录抑制功能，发挥转录抑制作用必须与多种共抑制因子(包括组蛋白去乙酰化酶、hGroucho家族蛋白、组蛋白去乙酰化酶以及H3组蛋白甲基转移酶等)形成蛋白复合物[5]。

2 Blimp-1对T细胞分化的影响

Blimp-1在大多数CD4+T细胞亚群中高表达，包括Th1、Th2、Th9、Th17及调节性T细胞(regulatory T cell,Treg)等。Blimp-1通过主动抑制和被动抑制两种机制对T细胞增殖分化进行调控，同时参与细胞因子的分泌[6- 7]。Blimp-1与多种调控细胞凋亡、细胞增殖和细胞周期的转录因子有交叉作用，涉及多个信号通路如信号传导及转录激活蛋白(signal transducer and activator of transcription,STAT)、核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)等[8]。Blimp-1通过自身的抑制活性或招募辅阻遏物发挥转录抑制作用，也可和激活子竞争DNA结合位点，或结合激活子并形成没有活性的复合物而发挥抑制转录的作用。这些研究提示Blimp-1在变应性炎症反应中可能扮演一种重要的“刹车”蛋白的角色，对维持机体免疫系统的稳定发挥重要作用。

2.1 Blimp-1与Th2细胞

导致AR等变应性疾病发病的关键性T辅助细胞亚群是Th2细胞亚群，在宿主防御寄生虫(包括胃肠道蠕虫)方面也有重要作用。研究认为，Th2效应细胞可以通过IL- 4/IL-2途径[7, 9-10]或者通过IL-10/STAT-3途径诱导Blimp-1的表达[11]。Knipper等[12]研究表明乙型钩端螺旋体感染的小鼠模型中，当Th2细胞呈免疫耐受状态时Blimp-1表达会上调。He等[13]在蠕虫抗原诱导的小鼠模型中，发现敲除Blimp-1会导致Th2细胞反应增强。上述结果的机制可能是Blimp-1通过拮抗STAT-5调控的抗凋亡基因(Bcl2、Ccnd3、Il2)从而抑制T细胞的分化与增殖[11]。有学者[13]通过研究尘螨致敏的小鼠哮喘模型发现Blimp-1可以促进转录因子GATA结合蛋白3(GATA-binding protein 3，GATA3)的表达，间接促进Th2细胞的分化，从而促进变应原诱导的气道疾病。这一发现与之前的研究结果不同，Blimp-1在Th2细胞的分化和功能上可能具有不同的功能，仍需要进一步研究。

2.2 Blimp-1与Th9细胞

Th9细胞在变态反应性疾病、自身免疫性疾病、微生物感染和免疫排斥中发挥着及其重要的作用。其主要效应因子IL-9诱导的变应性炎症反应是产生有效Th2细胞应答的最初触发因素[14]。Finotto等[15]对哮喘的研究表明，健康人群和哮喘患者CD4+T细胞中Blimp-1存在过表达，进而抑制Th9分化和IL-9的产生；人外周CD4+T细胞在Th9极化条件下，经Prdm1表达的慢病毒体外转导后，其IL-9 mRNA表达和IL-9产生均低于慢病毒转染的对照组Th9细胞；Rag-1基因敲除小鼠获得Blimp-1基因缺失CD4+细胞，变应性气道炎症反应加重，包括嗜酸性粒细胞和Th9细胞的增加。Benevides等[16]通过对Blimp-1缺失型小鼠哮喘模型的研究，发现Blimp-1缺失可加速效应/记忆T细胞的聚集，增加Th9分化和IL-9分泌，而Blimp-1过表达可以抑制Th9分化及IL-9分泌从而减轻气道炎性反应。Blimp-1抑制IL-9产生Th9分化的详细机制仍需要进一步研究。

2.3 Blimp-1与Treg细胞

Treg细胞对于免疫耐受和免疫稳态是必不可少的，其缺失会导致灾难性的炎症性疾病，且多数研究证实Treg能减轻AR症状[17-20]。Treg主要通过IL-2/STAT-5信号通路诱导Blimp-1表达，Blimp-1+Treg细胞诱导直接参与免疫抑制功能的分子高表达，g产生IL-10的必要条件，Blimp-1基因敲除小鼠的Treg细胞中，几乎完全丧失IL-10基因的表达，造成IL-10分泌的减少。因此，效应Treg细胞功能和调控免疫稳态方面与Blimp-1存在密不可分。Wang等[21]在研究同种异体移植物诱导Blimp-1过表达的T细胞，发现Blimp-1过表达可以促进Treg分化，增强免疫抑制作用。可能机制是Blimp-1和IRF4共同控制Treg的分化和抗炎因子IL-10的分泌从而发挥黏膜表面的免疫抑制作用[22]。因此，Blimp-1对维持Treg的免疫功能显得十分重要。

2.4 Blimp-1与Th17细胞

Th17细胞主要分泌IL-17，在变应性炎症反应中有强烈的促炎作用，大量研究表明IL-17会加重AR症状[23-25]。对自身免疫性脑脊髓膜炎的研究证实，Blimp-1调控Th17细胞的分化以及干扰素-γ和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulating factor, GM-CSF)的产生，对自身免疫性疾病的发生有抑制作用[26-27]。Lin等[28]研究显示Blimp-1缺陷型自身免疫型糖尿病小鼠模型Th17分化增加，引入Blimp-1后可显著减少Th17的分化。在另一项关于小鼠的研究发现缺乏Blimp-1的T细胞更易于分化为IL-17(+)/ 干扰素-γ(+)细胞并转移至Rag1缺陷小鼠时引起严重结肠炎[29]。因此，Blimp-1对Th17的分化及IL-17的分泌有抑制作用。

3 小结

综上所述，在变应性炎症反应中Blimp-1可能扮演一种重要的“刹车”蛋白的角色，Blimp-1可能具有不同的基因调控活性，这取决于由B细胞转录激活因子(B cell activating transcription factor，BATF)、干扰素调节因子4(interferon regulatory factor 4，IRF4)、原癌基因c-Maf (musculoaponeurotic fibrosarcoma)、STAT-3、STAT-5、维甲酸相关孤儿核受体γt (rar-ralated orphan receptor-gamma-t，RORγt)或叉头状转录因子p3(foxhead box p3，Foxp3)组成的多因子转录复合物所产生的促炎或抗炎作用，因此Blimp-1在调控全身免疫稳态和免疫应答的过程中发挥不可替代的作用。目前关于Blimp-1与AR发病机制的研究还很少，深入探寻Blimp-1在AR发病中可能的作用，对进一步了解AR的发病机制有重要意义。