儿童和青少年2019冠状病毒病的临床表现及流行病学意义

胡亚红 姚开虎

（国家儿童医学中心/首都医科大学附属北京儿童医院/北京市儿科研究所微生物研究室/儿科学国家重点学科/教育部儿科重大疾病研究重点实验室，北京 100045）

世界卫生组织（World Health Organization，WHO）将2019新型冠状病毒（novel corona virus），即国际病毒分类委员会命名的严重急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）引起的疾病命名为2019冠状病毒病（coronavirus disease 2019，COVID-19）。国内通常使用“新型冠状病毒肺炎”。考虑到本文讨论的临床表现不限于肺炎，且讨论流行病学意义时，涉及无症状、轻症的内容更多，故本文使用COVID-19进行论述。

根据美国儿科学会的数据，自疫情暴发以来，已有近1 300万儿童确诊为COVID-19［1］。从总的情况来看，已有研究提示，儿童和青少年COVID-19比成人轻，病死率也较低。病情轻有其积极的一面，但症状轻容易导致漏诊误诊，可能进一步造成社区传播，这对于我国当前动态清零的防疫政策尤为不利。了解儿童和青少年中COVID-19的症状、传染性和传播模式对及时识别可疑患者和采取完善的管控措施具有重要意义。尤其是考虑到将来相当一段时间内，总会有一部分儿童尚不能接种疫苗时，提高对儿童和青少年COVID-19的临床及流行病学意义认识就更显重要。本文参考WHO颁布的儿童和青少年COVID-19的指南性文件［2］，结合国内外最新研究，总结了儿童和青少年COVID-19临床表现的当前认识，分析其流行病学意义，为临床诊治、管理，以及幼儿园和学校等儿童聚集机构制订疫情防控策略提供参考。

1 儿童和青少年COVID-19的临床表现

1.1 一般表现

和成人相比，儿童COVID-19的临床病情较轻。有症状的儿童通常表现出一种或多种呼吸道症状，发热、鼻塞、流涕、咽痛、干咳和乏力等呼吸道感染症状都可出现，发热和咳嗽是最常见的症状，但发热的阳性率为52.7%，低于成人［3］。COVID-19与其他呼吸道病毒感染难以区分，轻重症都是如此。尽管儿童COVID-19的临床症状大多与呼吸系统有关，但也可累及其他器官系统。

肺外表现主要累及神经系统和心功能，可见于不到5%的COVID-19住院儿童，通常与肺部疾病并存。急性COVID-19的神经系统表现包括癫痫持续状态、脑病、脑卒中、脑炎、吉兰-巴雷综合征和急性脱髓鞘综合征［4］。神经系统表现可能与细胞因子风暴和促炎反应密切相关，后者可以改变血脑屏障的生理学，并为病毒进入脑组织创造了条件［5］。COVID-19住院儿童中约4%存在神经系统症状，主要见于已有神经系统疾病的患儿，其中很大一部分（37%）患儿到出院时仍有神经系统异常［4］。急性COVID-19很少导致心脏功能障碍，可表现为急性心肌损伤、心肌炎、心律失常和心肌病。儿童COVID-19表现的心律问题危险较小，一般为室上性心动过速、房性和室性早搏、一度房室传导阻滞和不完全右束支传导阻滞等，这与成人COVID-19的心肌受累常表现出室性心动过速和心室颤动等可危及生命的心律失常不同［6］，但对于因先天性心脏病接受手术治疗等已有基础疾病的儿童，COVID-19病程更长。部分患儿和新生儿病例可表现出呕吐、腹泻等消化道症状，也会出现急性肝炎等很少见的临床表现［7］。COVID-19儿童患者也可表现嗅觉丧失和味觉改变，在一项国际多中心研究中，有37%（10/27）的儿童病例出现嗅觉或味觉障碍［8］，具有这些表现的儿童年龄在15~17岁之间。Mak等［9］报告了3名年龄分别为14、15和17岁的COVID-19患儿完全丧失嗅觉，其中2例患儿味觉也出现异常。此外，有报道称1名患有β地中海贫血的17岁女孩感染COVID-19后，有8 d完全丧失了嗅觉和味觉［10］。上述研究中，发现嗅觉和味觉发生变化的儿童都在14岁以上，年龄偏大，这与目前出现味觉或嗅觉完全或部分丧失的报告大多为成人COVID-19有契合之处。

儿童COVID-19的实验室常规检查异常状况明显不同于成人COVID-19［3］或严重急性呼吸综合征病例，淋巴细胞减少者只有10.8%。COVID-19住院儿童的放射学研究显示，胸部X线片上可有斑片状阴影，胸部计算机断层扫描上可出现磨玻璃阴影［11］。但考虑到影像学的辐射负荷，WHO不推荐无明确症状的儿童进行影像学检测。

1.2 儿童多系统炎症综合征

2020年4月，发现了一种新的、罕见但严重的儿童COVID-19表现，是一种全身过度炎症综合征，欧洲称之为与SARS-CoV-2时间相关的儿童炎性多系统综合征 （paediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with SARS-CoV-2），美国称之为多系统炎症综合征（multisystem inflammatory syndrome in children，MIS-C）。MIS-C是一种感染后免疫事件，是COVID-19年轻患者最特别的表现之一。MIS-C的表现与川崎病（Kawasaki disease，KD）有一些共性，但流行病学、临床症状、体征和实验室方面有所不同，有其独特性［12］。MIS-C的临床特征是发热、皮疹、结膜炎、腹痛、休克和心功能不全。实验室特征包括淋巴细胞减少、明显的炎症反应（中性粒细胞增多、C-反应蛋白、降钙素原和铁蛋白增加）、凝血功能障碍（D-二聚体增加）和心肌功能障碍（肌钙蛋白和脑钠肽前体升高）［13］。更严重者超声心动图显示心室功能障碍，可能导致心源性休克，需要机械通气和体外膜肺氧合［14］。与KD相似，15%~25%的病例出现冠状动脉扩张或动脉瘤［15］，不过，冠状动脉病变似不及KD严重，可更快治愈。

COVID-19儿童发生MIS-C的风险低于0.1%，尽管高达70%的MIS-C患儿需入住重症监护室［13，16］，但大多数患儿可痊愈，且无后遗症［17］。美国239万例0~17岁COVID-19儿童中，确认MISC者2 060例［18-19］，美国各地约有37例MIS-C死亡，大多发生在疫情早期［20］，其长期结局还需继续观察。

儿童发生严重COVID-19的风险因素包括小年龄［21］和基础疾病，如肥胖、支气管哮喘、糖尿病和癌症等［22］。近期通过多组学比较COVID-19儿童、COVID-19并发MIS-C儿童和健康儿童样本，揭示了MIS-C与HLA A*02、B*35、C*04等位基因联合体的密切联系，表明MIS-C有遗传易感性；同时发现MIS-C与COVID-19有明显不同的免疫病理学信号［23］。此外，新生儿期感染也是一个特殊的风险因素［24］。MIS-C病死率达2%~4%，美国疾病控制中心和WHO发布了疑似MIS-C儿童的诊断和检查指南［18］，临床医生需要对MIS-C的诊断保持高度怀疑，尤其是出现持续发热和异常生命体征的患儿，通过早期识别和及时治疗改善MIS-C儿童的预后。

1.3 后COVID-19状态

儿童和青少年患者也可能出现长期的临床症状，称为后COVID-19状态（post-COVID condition），或SARS-CoV-2感染后急性期后遗症（post-acute sequelae of SARS-CoV-2 infection）。后COVID-19状态是发生在COVID-19之后的持续症状，是一组异质性疾病，以症状持续超过3个月为特征［25］，主要发生在12岁及以上青少年病例中，表现为一系列广泛的症状，包括疲劳、呼吸困难、“脑雾（brain fog）”和抑郁，患者欠缺重新参与正常活动的能力［26］。儿童后COVID-19状态的症状在急性诊断后很少持续超过8周，但这些状况的发生频率、自然病程和特征，以及相关风险因素都还不明确，需进一步调查研究。

1.4 无症状

自觉无症状或照看者未察觉明显异常的状况在儿童和青少年COVID-19中也相当常见，无症状感染率可高达22.8%［27］。疫情早期，一些研究报道称，儿童感染SARS-CoV-2后无症状的状况比成人更多［28］。但这些研究有许多局限，其中最重要的是一些受试者并没有确诊病毒感染。虽然有一些证据表明，年龄较大的儿童比婴儿出现无症状的发生率高，但大多数儿童有相应症状。

从上述可见，儿童和青少年COVID-19临床表现谱从无症状到重症呼吸道感染皆有可能，虽然有一些特殊表现，但若非疫情暴发人群，COVID-19的临床症状、体征、常规实验室和影像学检测缺乏特异性［29］，确诊需要进行临床标本的SARSCoV-2病毒分离、特异核酸扩增或测序、特异抗原检测，或检测患者血清特异IgM或IgG水平，以获得病原学证据。除了在构成比方面有所不同，目前没有证据表明，新出现的变异毒株（包括Delta、Omicron毒株）引起的COVID-19临床表型、诊断和治疗具有超出上述范围的特殊性。

1.5 儿童和青少年COVID-19通常比成人轻

儿童和青少年COVID-19的症状通常比成人少，且病情较轻，很少发生重症。疫情早期，韩国、中国和意大利报道儿童和青少年（<19岁）的COVID-19病死率分别为0%、0.2%和0%［30］。多个小型研究对轻度COVID-19的进展进行描述，发现即使患有严重基础疾病或状况（如癌症和使用免疫抑制治疗）的儿童通常无需住院治疗［28］。国内对儿童COVID-19进行回顾性分析也发现COVID-19儿童的临床表现一般比成人患者轻［31］。

这种与年龄相关的疾病严重程度差异的产生机制仍不明确，假说通常包括儿童免疫系统的功能和成熟度与成人不同。研究表明，血管紧张素转换酶Ⅱ是SARS-CoV-2的细胞受体［32］，由于儿童血管紧张素转换酶Ⅱ表达较低，且功能尚不成熟，如结合能力低于成人，因此儿童对SARS-CoV-2可能不敏感。此外，儿童在冬春季经常发生呼吸道感染，大约70%的儿童在4岁前已经对季节性冠状病毒拥有抗体，可能更快地清除SARS-CoV-2。此外，儿童的免疫系统仍处于发育阶段，对病原体感染的反应可能与成人有所不同。最近一些研究提示，接种麻疹或卡介苗等减毒活疫苗具有预防COVID-19的效应［33］，在儿童和青少年期，免疫个体保留的记忆T细胞数量比成人更多，可以更好地预防COVID-19。此外，澳大利亚对SARS-CoV-2感染家庭的追踪研究表明，成人和儿童都产生了相似的细胞、抗体和黏膜适应性免疫反应，然而，部分儿童并没有检测到病毒核酸，且症状较轻，而有症状的父母核酸均阳性，作者推测儿童的黏膜免疫可能具有预防COVID-19的作用［34］；后来有研究进一步显示，与成人相比，儿童上呼吸道的先天性抗病毒反应明显更强［35］。但是，流行病学也有不一致的发现。一项研究显示，在˂1岁、1~5岁、6~10岁、11~15岁和>15岁年龄组中，COVID-19重症及危重症的比例分别为10.6%、7.3%、4.2%、4.1%和3.0%，年龄越小重症占比越高，特别是婴儿更容易发生严重COVID-19［36］。

2 儿童和青少年COVID-19的流行病学意义

2.1 儿童和青少年感染SARS-CoV-2的风险

在疫苗接种或自然感染之前，全年龄人群对SARS-CoV-2易感。国内研究者对儿童COVID-19的流行病学特征进行了回顾性研究［31］，调查了2 143例患儿，年龄从1 d至18岁，表明儿童各个年龄段都可感染，COVID-19儿童病例的时间分布显示，疫情早期（即2019年12月至2020年2月初），发病呈快速上升趋势；自2020年2月初以来，儿童病例数量却一直在下降；但幼儿，尤其是婴儿，容易受到感染。国外研究发现，随着Delta变异株的出现和学校的重新开放，儿童感染和住院人数急剧增加，尤其是青少年［37］。

Omicron变异株（B.1.1529）于2021年11月在南非首次发现，2021年11月26日我国香港也出现了Omicron感染病例［38］。Omicron变异株表现出比Delta变异株更强的传染性，逐渐成为主流毒株［39］。但在Omicron变异株迅速传播期间，多项研究表明COVID-19的严重程度与Delta变异株占优势期间相比明显降低［40］。Omicron优势流行期间，美国0~4岁儿童的住院率约为Delta优势流行期间的5倍（14.5/10万vs 2.9/10万），住院时间较短（2 d vs 1.5 d），需要入住重症监护病房病例的比例较低（27%vs 21%）［41］。英 国 一 项 队 列 研 究 比 较 了Omicron（B.1.1.529）和Delta（B.1.617.2）变异株相关的住院和死亡风险，证实与Delta变异株比较，Omicron的毒性明显下降，但这种下降在0~9岁儿童身上并不显著［42］。究其原因，一方面可能是Omicron的高传播性导致未接种疫苗的儿童就诊风险和住院风险增加；另一方面，实验室研究表明，Omicron在上呼吸道细胞中复制较多，在肺部复制较少，所以和之前的毒株相比，Omicron主要感染上呼吸道，更有可能出现发热和上呼吸道症状，导致就诊和住院概率更高。

我国香港Omicron BA.2暴发时，由于儿童人群的疫苗接种计划刚刚开始，0~19岁儿童约占整个感染人口的8%。儿童中Omicron BA.2感染症状大多表现出轻微或无症状，但也出现了死亡病例（所有死亡的儿童都有潜在的基础疾病）［43］。虽然目前还没有全面和确切的关于影响儿童和青少年对各种SARS-CoV-2变异株易感性的流行病学信息，但儿童和青少年阶段与幼儿园、学校等集体生活密切相关，出现感染聚集的风险始终存在，尤其对于传染性很强的变异株，如Omicron BA.2，应高度警惕儿童和青少年聚集疫情风险。

2.2 儿童和青少年传播SARS-CoV-2的风险

COVID-19疫情已在中学、夏令营和日托中心等一些儿童和青少年高度聚集的地方暴发过。飞沫被认为是儿童感染最重要的传播途径；有少数案例报道通过粪-口途径传播［44］。

有研究显示，鼻咽拭子呈SARS-CoV-2核酸阳性的儿童培养出活病毒的可能性比成人更小［45］。感染后免疫反应差异与年龄有关，可部分解释感染严重程度和传播率的年龄差异。但是，来自学校营地暴发疫情［46］和印度数据［47］表明，如果存在比较拥挤和疫情管理不力的情况，儿童COVID-19传播程度往往与成人相似。目前尚不清楚年龄相关的生物学变化是否与年长儿有更高的感染和传播风险相关。英国对家庭传播的风险评估表明，与小于12岁儿童一起生活并不会增加家庭感染，而与12~18岁青少年一起生活的家庭感染传播的风险会出现轻度增加［48］。此外，对高发病率环境的大量研究表明，与家庭和社区比较，学校内SARSCoV-2传播相对较低。欧洲疾病控制中心进行了一项截至2021年3月的调查，发现2020年8月中旬前后儿童返校似乎不是2020年10月以来病例激增的原因［49］。

3 小结

未接种疫苗或未曾感染的儿童和青少年对SARS-CoV-2普遍易感。一般来说，感染SARSCoV-2的儿童和青少年表现出较轻的COVID-19症状，但也可出现较特殊的精神神经症状或MIS-C。儿童和青少年的感染风险，以及传播病毒的作用与社区SARS-CoV-2传播强度、疫情防控措施，以及与病毒本身的生物因素（即传播的变异类型）等有关。儿童和青少年在整个COVID-19疫情流行中的确切作用还需要深入调查。病毒变异可能影响不同年龄人群在疫情中所发挥的作用，疫情持续也可能改变不同年龄人群易感性分布，因此在不同阶段，儿童和青少年COVID-19的感染和传播状况也会发生变化。无论如何，要持续做好个人防疫措施，包括保持社交距离、洗手和戴口罩。尤其是在我国实施动态清零防疫政策阶段，而且12岁以下的儿童还未能接种疫苗，我们更要坚持落实“早发现、早报告、早隔离、早治疗”策略，快速切断疫情传播链。虽然COVID-19疫情可能在短期内不会结束，这一波Omicron的挑战仍很大，但也应该看到更多的希望，包括全球无症状感染者的比例逐渐增加，重症比例进一步降低，有效的COVID-19抗病毒药物的研发，以及新疫苗的推出将极大缓解严峻的疫情。在综合评估疫苗接种计划的安全性、考虑到为年幼儿童接种疫苗可以减少向其他年龄组传播方面的间接好处，以及疫苗的可获得性之后，有条件的国家可以进行多方面的考量以决定是否将疫苗接种推广到年幼儿童，未来包括12岁以下儿童在内的所有年龄的大规模COVID-19疫苗接种可能会成为全球的普遍做法。但仅仅推出青少年和儿童疫苗接种方案来应对SARS-CoV-2还远远不够，必须同时鼓励在儿童保育、学校和卫生保健机构工作的成年人提高疫苗接种率，以便为儿童提供间接保护，最大限度地减少传播事件。